Диссертация (1140935), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Впервые в экспериментальных условиях in vivo показано, чтоприменение амлодипина при ХПН и гиперпаратиреозе полностью или частичновосстанавливает показатели иммунного статуса, а механизм иммунотропногодействия амлодипина связан с ПОЛ-ограничивающим эффектом в плазме и влимфоцитах периферической крови, повышением активности СОД в сыворотке,ограничением гибели лимфоцитов периферической крови путем апоптоза инекроза. По результатам исследований получены приоритетные справки наизобретения: «Способ комплексной оценки и мониторинга изменений гомеостазаприэкспериментальномлабораторныхгиперпаратиреозеживотных»,«Способсиспользованиемповышениямоделииммунологическойэффективности терапии хронической почечной недостаточности в эксперименте сиспользованием блокатора кальциевых каналов препарата Амлодипин».14Теоретическая и практическая значимость исследованияВ ходе проведенного исследования в клинических и в экспериментальныхусловияхуточненытерминальнуюзакономерностистадиюХПН.Визмененийчастности,иммунногопоказано,статусачтовусилениефункциональной активности эффекторов врожденного иммунитета, снижениепредставительства лимфоцитов в крови, угнетение Th1- и Th2-зависимогоиммунного ответа, изменение цитокинового профиля в крови ассоциированы сповышением концентрации в крови ПТГ, общего кальция, активацией процессовсвободно-радикального окисления, накоплением продуктов метаболизма в плазмеи в лимфоцитах периферической крови, активацией гибели лимфоцитов в кровипутем некроза и апоптоза.
В экспериментальных условиях in vivo и in vitroпродемонстрирована роль вторичного гиперпаратиреоза и ПТГ в формированиииммунного статуса при ХПН. Установлена роль блокатора кальциевых каналовамлодипина в коррекции изменений иммунного статуса при ХПН и показано, чтомеханизм иммунотропного действия амлодипина связан с ПОЛ-ограничивающимэффектом в плазме и в лимфоцитах периферической крови, повышениемактивности СОД в сыворотке, ограничением гибели лимфоцитов периферическойкрови путем апоптоза и некроза.Полученные результаты могут быть использованы в практической работенефрологов,клиническихсоответствующихразделовиммунологов,наатеоретическихтакжеивпреподаванииклиническихкафедрахмедицинских ВУЗов. Полученные сведения о влиянии ПТГ на иммунный статус иегокоррекцииблокаторомкальциевыхканаловамлодипиномявляютсяпредпосылкой для проведения дальнейших исследований по изучению патогенезаизменений иммунного статуса и поиску патогенетически обоснованных методовего коррекции при ХПН.15Глава 1Роль гиперпаратиреоза в формировании иммунного статуса прихронической почечной недостаточности (обзор литературы)1.1.
Современные представления о патогенезе изменений иммунного статусапри хронической почечной недостаточностиИнфекционные заболевания и кардиоваскулярная патология занимаютключевую позицию среди осложнений и причин летальности у больных схронической почечной недостаточностью, находящихся на заместительнойпочечной терапии. Так, смертность от сепсиса у данной категории больных в 50раз выше, чем в общей популяции [145], по другим данным смертность от сепсисау диализных больных в 100-300 раз выше [324]. Более половины всех случаевлетального исхода у больных с терминальной ХПН связано c последствиямиатеросклероза коронарных и церебральных сосудов, развитием сердечнойнедостаточности [298].К первым зарегистрированным данным о повышенной восприимчивостибольных ХПН к инфекциям относятся сведения об эндемичных вспышкахгепатита В у диализных больных в 60-е гг.
прошлого столетия [203]. Результатыряда наблюдений в 1980-1990-хх гг. позволили предположить первичный дефектТ-звена иммунитета у больных ХПН. Так, эффективность вакцинации противгепатита В, вируса гриппа, клостридиальной инфекции, т.е. вакцин, требующихпреимущественно Т-лимфоцит-зависимого ответа, была крайне низкой [152, 185,256]. Эффективный иммунитет был достигнут с использованием полисахаридсодержащей пневмококковой вакцины, связанной с активацией В-клеток безвзаимодействия с Т-лимфоцитами.
Применение вакцин у больных ХПН являетсяодним из подходов для снижения инфекционной заболеваемости и летальности,однако в целом эффективность вакцинации у больных ХПН значительно ниже,чем в популяции в целом, отмечается более быстрое снижение уровня антителпосле вакцинации [136, 258].16Мета-анализ 14 крупных рандомизированных клинических исследований,представленных в базах Medline, EMBASE и Cochrane, продемонстрировал связьХПН с высоким риском внебольничных инфекций нижних дыхательных путей,мочевыводящих путей, центральной нервной системы и сепсиса [220].Возникновение инфекционных и сердечно-сосудистых осложнений убольных ХПН связывают с вторичной иммунной дисфункцией [59, 62, 97]. Вчастности, активация эффекторов врожденного иммунитета рассматривается какодин из факторов прогрессирования атеросклероза, эндотелиальной дисфункции,артериальной гипертензии, метаболического синдрома.
Депрессию адаптивногоиммунитета связывают с высоким риском возникновения и неблагоприятнымипоследствиями инфекционных заболеваний.1.1.1. Механизм изменений врожденного и адаптивного иммунитета прихронической почечной недостаточностиВ отношении эффекторных факторов врожденного иммунитета у больныхХПН, находящихся на гемодиализе, в литературе представлены неоднозначныесведения. С одной стороны, большинство исследователей констатируютактивацию клеток врожденного иммунитета при ХПН [13, 62]. Однако, следуетучитывать, что вид заместительной терапии у больных с ХПН оказываетразнонаправленное влияние на функцию фагоцитов: перитонеальный диализснижает количество активно фагоцитирующих клеток, а гемодиализ приводит кактивации метаболизма нейтрофилов [8].В отношении клеток врожденного иммунитета при ХПН констатируется какувеличение, так и снижение количества в крови нейтрофилов и моноцитов, какактивация, так и подавление функциональной способности по показателямадгезии,хемотаксиса,генерацииактивныхформкислорода(АФК)ивнутриклеточных метаболических процессов, дефекты презентации антигенамоноцитами/макрофагами [3, 40, 215, 320].17Увеличение количественного представительства фагоцитов в кровотокесвязывают с ограничением гибели клеток путем апоптоза [97].
С другой стороны,приводят данные об активации апоптоза нейтрофилов и снижении их количествав крови у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, связанной с увеличениемпроизводства кислородных радикалов [283, 344].Ряд исследователей констатируют активацию генерации АФК фагоцитамипериферической крови при терминальной стадии ХПН [56, 62, 181]. Одним измеханизмов выступает блокада антиоксидантного фермента супероксидисмутазы(СОД), снижение экспрессии гена СОД-2 в нейтрофилах, а также снижениепоступления в организм естественных антиоксидантов с растительной пищей убольных с ХПН [241].
Нейтрофилы рассматривают в качестве ключевого фактораокислительногострессаприХПНикакследствиепрогрессированиякардиоваскулярной патологии [46, 300]. Приводят и противоположные данные оснижении или отсутствии сдвигов оксидативного потенциала в крови при ХПН[126, 155]. Sardenberg C. et al. констатируют угнетение функции фагоцитов,независимое от вида заместительной терапии и определяемое концентрациейуремических токсинов [270].Влитературепредставленыданныеонарушениивзаимодействияантигенпрезентирующих клеток с Т-лимфоцитами из-за снижения экспрессиикостимулирующей молекулы В7-2 (CD86) на антигенпрезентирующих клетках(АПК) и избыточной активации АПК в ходе процедуры гемодиализа [119, 149,296].По всей видимости, накопление широкого спектра метаболитов в плазме,включающего более 90 наименований, в различной концентрации можетоказывать неоднозначное влияние на состояние врожденного иммунитета притерминальной стадии ХПН [113, 318].
По данным различных источников,разнонаправленное действие на фагоциты при ХПН оказывают фенилацетат,динуклеозидполифосфаты,гуанидиновыесоединения,индоликрезол,метилглиоксаль, кретинин, мочевина, гомоцистеин, адипокины лептин, резистини др.18В отношении адаптивного иммунитета у больных ХПН, представленные влитературе сведения, констатируют дефицит количества субпопуляций Т- и Влимфоцитов в периферической крови, а также нарушение клеточных игуморальных звеньев иммунного ответа.Многие исследования демонстрируют у больных с ХПН независимо отвозраста В-лимфоцитопению, включая диффузное снижение субпопуляций B1(CD19+CD5+), В2 (CD19+CD5-), переходных В-клеток (CD19+CD10+CD27-),наивных В-клеток (CD19+CD27-) и В-клеток памяти (CD19+CD27+) [183, 245].Одним из механизмов выступает снижение экспрессии на поверхности Влимфоцитов рецепторов к ростковым факторам BAFF и ИЛ-7, особенно насубпопуляции переходных клеток.
При этом, концентрация в крови самихростковых факторов BAFF и ИЛ-7 у больных ХПН значительно повышена.Интересно, что уремические В-лимфоциты обладают высоким секреторнымпотенциалом в отношении провоспалительных цитокинов – ТНФ-α, ИЛ-6 и ИЛ-10после инкубациисагонистомToll-подобногорецептора-9(TLR9), чтосвидетельствует об их участии в патогенезе SIRS при уремии [55, 250].Другими факторами патогенеза В-лимфоцитопении при ХПН могутвыступать повышенная восприимчивость клеток к апоптозу в условиях азотемии.Fernández-Fresnedo G. et al. полагают, что активация апоптоза связана сдизрегуляцией на уровне про- и антиапоптогенных сигналов, снижениемэкспрессииBcl-2[133].Кромеэтого,вусловияхуремиинарушаетсядифференцировка и созревание переходных В-клеток (CD19+CD10+CD27-) взрелые В-лимфоциты.
Ряд исследователей полагают, что В-лимфоциты у больныхХПН являются функционально полноценными и адекватно реагируют наантигенную стимуляцию [189]. Плазменные уровни IgG, IgM, IgA у больныхХПН, находящихся на гемодиализе, обычно не отличаются от нормальных,однако активность антител на различные антигены значительно снижена.Имеются данные о повышении уровня антиэндотоксинового IgG у больных ХПНна программном гемодиализе более чем в 2 раза, по сравнению с уровнем этихантител у здоровых людей, при этом выявлено повышение С-реактивного белка,19чтоможетсвидетельствоватьонедостаточнойэффективностиантиэндотоксинового иммунитета [2].Многие исследователи полагают, что результаты оценки В-клеточного звенаиммунитета, полученные в образцах крови от больных с ХПН, недостаточны дляполного понимания происходящих изменений в этом секторе иммунного ответа,необходимы дополнительные исследования костного мозга, периферическихлимфоидных тканей, которые важны для созревания и функционального развитияВ-лимфоцитов [97, 320].У больных ХПН наблюдается Т-лимфоцитопения и дисфункция Тлимфоцитов,дизрегуляцияТ-клеточногоиммунитета.ПриХПНвпериферической крови снижается количество субпопуляций Т-лимфоцитов из-заактивации апоптоза и преждевременного старения клеток под влияниемуремических токсинов, избытка свободного железа, дислипопротеинемии,окислительного стресса, гиперфосфатемии, гемодиализной процедуры [63].Осиковым М.В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
