Диссертация (1140935), страница 5
Текст из файла (страница 5)
По мере прогрессирования ХПН в почках снижаетсяактивность 1-α-гидроксилазы и гидроксилирование кальцидиола с образованиемкальцитриола, а также снижается плотность рецепторов к кальцитриолу наклетках паращитовидных желез [262].Альтернативная«кальцитриол-компромиссная»(«calcitrioltrade-off»)гипотеза патогенеза гиперпаратиреоза при ХПН учитывает, что в условияхдефицита кальцитриола нивелируется ингибиторный эффект кальцитриола инормокальцийемии на синтез ПТГ на этапе транскрипции в ядре паратиреоцитов[91, 159].Установлено, что снижение концентрации кальцитриола в сыворотке помере прогрессирования ХПН более выражено, чем можно было бы предположить25с учетом количества функционирующих нефронов.
Данный факт связан сэффектами FGF-23 [281, 329]. Повышение продукции FGF-23 при ХПНобусловленоне толькопадением скоростиклубочковойфильтрацииигиперфосфатемией, но и дефицитом кофактора Klotho. Количество мРНК Klotho впаратиреоцитах у больных ХПН снижено, как следствие подавляется активностьрецепторного комплекса Klotho / FGF-23, в результате уровень FGF-23 в плазмерастет, а его эффекты в паращитовидных железах снижены и синтез ПТГ неснижается, а напротив возрастает [140, 253].Так, по мере прогрессирования ХПН продукция FGF-23 растет в связи сгиперфосфатемией и приводит к снижению синтеза кальцитриола в почках и какследствие снижению абсорбции фосфатов и кальция в желудочно-кишечномтракте, а эффекты FGF-23 в почках подавляют реабсорбцию фосфатов, что всовокупности позволяет до определенного момента поддерживать нормальнуюконцентрацию фосфора в плазме.
Таким образом, на ранних этапах развития ХПНповышение продукции ПТГ позволяет компенсировать нарушения фосфорнокальциевогогомеостаза.Однако,прогрессирующееснижениеколичестванефронов в почках является дополнительным фактором (наряду с эффектом FGF23) снижения активности 1-α-гидроксилазы и дальнейшего снижения синтезакальцитриола [114, 116]. Снижение кальцитриола приводит к падениюконцентрации ионизированного Са и является индуктором синтеза ПТГ, который,в свою очередь, повышает активность 1-α-гидроксилазы в почечных канальцах иповышает продукцию кальцитриола, способствуя нормализации концентрацииионизированного кальция.ПритерминальнойХПНприглобальнойпотереколичествафункционирующих нефронов развивается значительная гиперфосфатемия и ещебольшее увеличение концентрации FGF-23.
Гиперфосфатемия приводит ксвязыванию ионизированного кальция в сыворотке, а FGF-23 снижает продукциюкальцитриола, что в совокупности уменьшает концентрацию кальция в плазме.Гипокальциемия и снижение концентрации кальцитриола в плазме стимулируютвыработку ПТГ, но его увеличение не позволяет восстановить синтез26кальцитриола из-за отсутствия функционирующих нефронов. Концентрациякальция в плазме остается пониженной, что замыкает circulus vitiosus в патогенезегиперпаратиреоза при ХПН. В связи с уменьшением ответа почек на FGF-23 непроисходит падения реабсорбции фосфатов и гиперфосфатемия прогрессирует.Порезультатаммногочисленныхисследований,сывороточнаяконцентрация FGF-23 является более значимым предиктором прогрессированиявторичного гиперпаратиреоза при ХПН, чем концентрация фосфатов, и связана свысокой смертностью данной категории больных, прежде всего, от сердечнососудистыхосложнений,прогрессирующейкальцификациисосудовигипертрофии левого желудочка [68, 132, 264].
В связи с этим, модуляцияактивности FGF-23 рассматривается как терапевтическая цель у больных стерминальной ХПН, а ось FGF-23/Klotho занимает ключевую позицию впатогенезе вторичного гиперпаратиреоза при ХПН [186, 247].Дополнительным фактором патогенеза вторичного гиперпаратиреоза приХПНвыступаетТНФ-αконвертирующийэнзим(ТАСЕ,ADAM17)–опосредованная гиперплазия паращитовидных желез [99, 100, 114, 115, 116].АнгиотензинII,функционирующихобразуемыйвнефронови/илиизбыткеприактивациисниженииРААС,количествасвязываетсясоспецифическим рецептором на цитоплазматической мембране паратиреоцитов,нефроцитов, моноцитов/макрофагов и приводит к активации шеддазнойактивности ТАСЕ, позволяющей генерировать ТНФ-α из трансмембранногопредшественника Pro-TGF-α.
Аутокринное взаимодействие ТНФ-α с рецепторомэпидермального фактора роста (EGFR) приводит к активации внеклеточнойрегулируемой киназы ½ (ERK-1/2 или MAP-киназы), которая, в том числе,ответственна за синтез провоспалительных и профибротических цитокинов иадгезивных молекул (растворимого ТНФ-α, sICAM-1 и sVCAM-1), имеющихзначение в развитии SIRS и кардиоваскулярных заболеваний. Генетическийполиморфизм ТАСЕ в отношении повышения продукции ТНФ-α имеет четкуюсвязьсрискомсмертностиоткардиоваскулярнойпатологии[228].Принципиально, что в паращитовидных железах, активированный EGFR27транслоцируется к ядру и активирует циклин-зависимые ферменты, участвующиев гиперплазии паращитовидных желез [47, 99, 100, 222].ПридлительнойгипокальцийемииубольныхХПНповышаетсяустановочный порог (порог чувствительности) паратиреоцитов к ионам кальция,т.е.
необходима более высокая концентрация ионов кальция для подавлениясекреции ПТГ. В данном аспекте имеют значение такие факторы как снижениеконцентрации кальцитриола, снижение плотности рецепторов к нему (VDR) напаратиреоцитах, нарушение взаимодействия комплекса VDR-кальцитриол с ДНКв ядре паратиреоцитов, связанное с уремической интоксикацией и другие.
Все этоприводит к тому, что синтез и секреция ПТГ не снижаются даже послевосстановленияконцентрацииионизированногокальция,например,приприменении кальцитриола или после трансплантации почки, и лежит в основепатогенеза третичного гиперпаратиреоза [238, 251, 321].Итак, по мере прогрессирования ХПН избыточная продукция ПТГсопряжена с неблагоприятными последствиями на уровне почечной ткани иэкстраренальными эффектами.
В экспериментальных и в клинических условияхубедительно продемонстрировано негативное влияние гиперпаратиреоза убольных ХПН на продолжительность и качество жизни, связанное с рискомразвития сердечно-сосудистых осложнений. Контроль количества фосфатов врационе, применение методов фармакологической и хирургической коррекциидостоверно увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятностьразвития осложнений у данной категории больных [10, 12, 18, 134].1.2.2.
Механизмы и последствия изменений гомеостаза пригиперпаратиреозе, плейотропные эффекты паратиреоидного гормонаИзменения гомеостаза при гиперпаратиреозе обусловлены избыточнымсинтезом и секреции ПТГ. ПТГ – пептид, содержащий 84 аминокислоты,синтезируетсявглавныхклеткахпаращитовидныхжелезвответнагипокальцийемию [191]. Кальцитриол подавляет транскрипцию гена ПТГ и28увеличивает экспрессию кальций-чувствительных рецепторов на паратиреоцитах[37]. Фосфаты также способны регулировать синтез ПТГ, хотя точные механизмыэтого неизвестны [160, 232].
Повышение концентрации мРНК ПТГ в цитоплазмепаратиреоцитоврассматриваетсякакмаркерответанадлительнуюгипокальцийемию в связи с активацией транскрипции гена ПТГ и изменениястабильности мРНК-связывающих белков [316].Эффекты ПТГ реализуются через стимуляцию двух видов рецепторов кнему, представителей В-класса суперсемейства G-белок связанных рецепторов –тип 1 (PTH1R) и тип 2 (PTH2R) и опосредованы активацией различныхвнутриклеточных сигнальных путей [35, 175, 210]. Структура рецептора PTH2Rобладает 50% идентичностью с рецептором PTH1R [313].
PTH1R представлен наповерхности клеток многих тканей, максимальная экспрессия наблюдается вкостной ткани и в почках [235, 249, 266, 290].Лигандами для PTH1R выступают ПТГ и ПТГ-связанный пептид (PTHrP), аэффекты, прежде всего, связаны с регуляцией фосфорно-кальциевого гомеостаза,развитием скелета, ремоделированием костной ткани [193]. Стимуляция ПТГPTH1R в клетках юкстагломерулярного аппарата почек увеличивает синтезцАМФ, не связанный с кальций-чувствительными аденилатциклазами и неповышает секрецию ренина, как традиционные индукторы аденилатциклазы [50].В 1990 –х гг. был описан 2 тип рецептора к ПТГ (PTH2R), он имеетсходство с PTH1R, но низкую аффинность к ПТГ и не связывается с ПТГсвязанным пептидом (PTHrP), лигандом для него, кроме ПТГ, выступаеттубулоинфундибулярный пептид (TIP39) [312, 313,315]. У крыс ПТГ являетсяслабым агонистом PTH2R [314].
Установлено, что PTH2R экспрессируется награнулоцитах и в меньшей степени – на моноцитах и лимфоцитах, однако упациентов с гиперпаратиреозом экспрессия PTH2R на лейкоцитах подавлена взависимости от уровня ПТГ в плазме [280]. PTH2R широко представлен в ЦНС, влегочнойткани,репродуктивныхбронхах,органах,экзокриннойначастиподжелудочнойиммунокомпетентныхклетках.железы,Обнаружено,представительство PTH2R в ядрах гипоталамуса, где он взаимодействует с TIP39,29а система TIP39-PTH2R имеет важное значение в ноциоцепции, терморегуляции,секреции пролактина, нейро-эндокринных взаимодействиях и рассматриваетсякак потенциальная мишень для разработки лекарств с новым механизмомдействия [54, 107, 108].ПТГ-связанный пептид (PTHrP) впервые был идентифицирован каксекретируемый злокачественными опухолями гуморальный фактор, вызывающийгиперкальцийемию и другие проявления паранеопластического синдрома, его Nконцевые 1-13 аминокислоты имеют высокую гомологию с ПТГ [294, 299].
PTHrPявляется продуктом отдельных генов, расположенных на разных хромосомах,секретируется различными клетками, является полифункциональным лигандом,реализующим активность на паракринном, аутокринном и интракринном уровнечерез PTH1R [96]. PTHrP является посредником ТНФ-β-индуцированногоапоптоза, в том числе опухолевых клеток, в тоже время ТНФ-β через индукциюSmad3-зависимых сигнальных путей повышает синтез и секрецию PTHrP [79].Сродство пептидных фрагментов ПТГ и PTHrP к PTH1R и PTH2Rразличается, а эффект варьирует от стимулирующих до антагонистическихвзаимодействий [101, 103, 143, 192, 279]. Пептидные фрагменты ПТГ и PTHrP,содержащие первые 34 или 36 аминокислот (1-34 или 1-36) проявляютполноценную активность в отношении PTH1R, не отличаемую от эффектовинтактного ПТГ (1-84).
В связи с этим, в качестве терапевтического агента,например,санаболическойцельюприостеопорозе,используетсярекомбинантный человеческий ПТГ, содержащий 1-34 остатки – препарат«терипаратид» [308]. Удаление остатков от аминоконца ПТГ или PTHrP снижаетих способность активировать PTH1R: ПТГ (7-34), PTHrP (7-36) и несколькоаналогов этих пептидов являются антагонистами PTH1R. Удаление концевыхаминокислотныхостатковизTIP39такжеуменьшаетегоспособностьактивировать рецептор PTH1R.Применение ПТГ (1-84) или ПТГ (1-34) в периодическом режиме приэкспериментальной ХПН оказывает протективное действие за счет снижениядеминерализациикостейикальцификациисосудов,предотвращает30остеопоротические переломы у женщин в постменопаузе, улучшает заживлениепереломов, фиксацию имплантата и остеогенез в экспериментах на животных[135, 279].
Применение амино-усеченных фрагментов ПТГ (7-84), (7-34)потенциирует ПТГ-резистентность при уремии и не демонстрирует защитногоэффекта на костную ткань и сосуды.Следует учитывать, что у больных с ХПН для поддержания эффектов ПТГтребуется концентрация в 2-3 раза превышающая нормальную у здоровых людей,что связано с резистентностью тканей к действию ПТГ, эффектами уремическихтоксинов на PTH1R [99, 125].При оценке влияния возраста и пола на уровень ПТГ у крыс былоустановлено, что концентрация ПТГ снижается в период 25-47 сут онтогенеза ивозрастает в период 47-75 сут, эти изменения более выражены у самок крыс [102].Внутриклеточные сигнальные пути ПТГ включают традиционные Gs- и Gqбелок-ассоциированные дифференциации, в том числе цАМФ/протеинкиназа А,фосфолипаза С, протеинкиназа С, ионизированный кальций [175, 221, 322].
Крометого, PTH1R может быть связан с другими подтипами G-белков - G i/o,ингибируюшего аденилатциклазу, и Gα12/13, активирующего фосфолипазу D иRhoA [212, 286]. Показано, что цАМФ/протеинкиназа А-зависимый, а нефосфолипазаС-зависимыйанаболическихэффектовпутьПТГявляетсявкостнойключевымтканидля[338].реализацииПриводятипротивоположные данные, акцентирующие эффект ПТГ на фосфолипаза Сзависимомпути[157].Анаболическийэффектусиливаетсяактивациейпротеинкиназа С-зависимых каскадов ПТГ пептидами (29-34), связывающимися сPTH1R.ПТГ в костной ткани увеличивает скорость деления остеобластов иингибирует их апоптоз, что приводит к быстрому увеличению массы костнойткани, а также улучшению костной микроархитектуры и прочности [52].Анаболический эффект проявляют как активные пептидные фрагменты (1-34), таки полноценный ПТГ, а также ПТГ-связанный пептид (PTHrP) [127, 226].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
