Диссертация (Роль вторичного гиперпаратиреоза в формировании иммунного статуса и коррекция его изменений амлодипином при хронической почечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование)), страница 6

Поданным мета-анализа 7 рандомизированных клинических испытаний в сравнении31с бисфосфонатами ПТГ-содержащие препараты оказались более эффективнымипри лечении остеопороза [209, 275].Плейотропные эффекты ПТГ, не связанные с регуляцией минеральногообмена, направленные на гемопоэз, иммунный статус, регуляцию углеводного илипидного обмена, сосудистого тонуса и др., являются объектом пристальноговнимания и изучения во многих странах мира [80, 234, 237]. Высокий уровеньПТГ в крови связан с повышенным риском смертности среди лиц пожилоговозраста от кардиоваскулярных заболеваний, злокачественных опухолей [181,307] и низким качеством жизни у диализных пациентов [80].

ПТГ относят кдополнительным лабораторным маркерам сердечной недостаточности [142],метаболического синдрома [164]. Полагают, что гиперпаратиреоз повышает рисктромбэмболических осложнений [219], артериальной гипертензии [263, 288],сахарного диабета [304].Появились данные о стимулирующем влиянии ПТГ на гемопоэз.

Данныйэффект связан с анаболическим действием ПТГ в отношении остеобластов иулучшением состояния гемопоэз-индуцирующего микроокружения, что былоубедительно продемонстрировано в эксперименте с Bmi1-нокаутированнымимышами, у которых не функционирует ключевой эпигенетический регуляторстволовых клеток, что приводит к замене гемопоэтической ткани на жировую.Calvi L.M.

et al. полагают, что ПТГ является ключевым регуляторомколичественного состава и функциональной активности ГИМ в костном мозге,после его применения повышается количество клеток ГИМ, снижаетсяколичество адипоцитов в костном мозге [75].Гемопоэз-стимулирующий эффект ПТГ реализуется через PTH1R наостеобластах, в том числе в связи с повышением экспрессии лиганда Jagged-1Notch-сигнального пути [74, 207]. Кроме этого, ПТГ через активацию Notch- иWnt- сигнальных путей повышает экспрессию N-кадгерина на остеобластах –ключевойадгезивноймолекулы[163,213].ПТГповышаетсекрециюостеобластами факторов роста - ИЛ-6, ИЛ-11, Г-КСФ, хемотаксических факторовдля гемопоэтических клеток [66, 74, 170,174].

Регуляторный характер влияния32ПТГ на пролиферативный потенциал и дифференцировку отмечен как вотношении миелоидных, так и лимфоидных клеток костного мозга [246].Такимобразом,ПТГрассматриваетсякакважныйэлементостеоиммунологии – взаимодействия костной ткани и иммунной системы,имеющей большой потенциал для понимания молекулярных основ патогенезаряда заболеваний и разработки новых терапевтических стратегий [204, 207, 229].Т-лимфоциты являются важными посредниками в механизме действия ПТГчерез PTH1R в костной ткани [243]. Впервые об этом в 2000 г. сообщили Hory etal., показав, что пересадка фрагментов паращитовидных желез от больных спервичным гиперпаратиреозом бестимусным мышам не изменяет метаболизм вкостной ткани [168].ПТГ в режиме интермиттирующего (прерывистого)введения улучшает приживление клеток костного мозга после трансплантацииопосредованно, через активацию Wnt- зависимых сигнальных путей в Тлимфоцитах, действуя через специфические рецепторы на последних [58, 196,307].

Прерывистое введение ПТГ используется как способ терапии остеопороза,благодаряCD8+лимфоцит-зависимойактивациипролиферацииидифференцировки остеобластов [57, 78]. Непрерывное выделение ПТГ пригиперпаратиреозе приводит к остеопорозу, в том числе, в связи с активациейсекреции ТНФ-α Т-лимфоцитами, который увеличивает экспрессию CD40рецептора на стромальных клетках костной ткани, их ответ на CD40 лиганд Тлимфоцитов, что повышает их чувствительность к ПТГ и изменяет соотношениепродуцируемых RANKL / остеопротегерина в пользу RANKL [305]. Одним измеханизмов повышенной экспрессии RANKL на остеобластах и остеокластахвыступает ПТГ-зависимое убиквитинирование белка гистондезацетилазы HDAC4[236].ЭффектыпотенциальныйПТГвсердечно-сосудистойприкладнойинтерес.Всистемепредставляютэкспериментальныхусловияхпродемонстрирован репарация-стимулирующий эффект ПТГ при инфарктемиокарда,ограничениезоныочаговишемии-реперфузии,стимуляциянеоваскуляризации [277, 330, 345].

Стимуляция ангиогенеза обусловлена33мобилизацией из костного мозга и хоумингом в очаг повреждения стволовыхCD45+/ CD34+ клеток, данный эффект ПТГ опосредован продукций Тлимфоцитами лиганда Wnt10b, который активирует Wnt-зависимый сигнальныйпуть в стромальных клетках и гемопоэтических клетках костного мозга.Гиперпаратиреоз у больных ХПН может вносить вклад в развитие сердечнососудистых осложнений в связи с высоким риском кальцификации сосудистойстенки и клапанного аппарата сердца из-за комбинации кальциевой перегрузки(как результат гемодиализа или лекарственной терапии) и гиперфосфатемии [17].Сведения о корреляции между уровнем ПТГ толщиной стенки сонной артерии убольных с гипертензией обнародованы давно [112], а паратиреоидэктомия приэкспериментальной гипертензии приводит к снижению кровяного давления [179,255].

Только недавно появились работы, демонстрирующие взаимосвязь данныхпараметров у больных ХПН [98], на роль одного из механизмов претендуетдисфункция эндотелиоцитов под влиянием ПТГ [72,172]. Рецепторы к ПТГпредставлены как на эндотелиальных, так и на гладкомышечных клетках сосудов[172, 239].В тоже время, существуют данные о возможной ПТГ-опосредованнойвазодилатациивсвязисактивациейеNOS,высвобождениемNOизэндотелиоцитов культуры клеток человеческой пуповинной вены (HUVEC) [176].Другие исследователи не подтверждают ПТГ-зависимую вазодилатацию [131].Показано, что PTHrP повышает активность ренина плазмы (читай – ренинангиотензиновой системы со всеми вытекающими последствиями) за счетанорексигенного эффекта и снижения потребления поваренной соли [51]. Вклетках юкстагломерулярного аппарата почек ПТГ повышает количество цАМФбезучастиякальций-зависимойаденилатциклазы,данныйэффектнесопровождается повышенной секрецией ренина [50].ПТГ вносит вклад в развитие дислипопротеинемии в условиях вторичногогиперпаратиреоза у больных ХПН.

ПТГ и PTHrP, действуя через рецепторы нагепатоцитах, повышают концентрацию внутриклеточного кальция, что изменяетактивность печеночной липазы [216, 291]. Кроме этого, на основании34экспериментальных данных полагают, что ПТГ является основным факторомподавления активности микросомальной системы цитохром Р450, что приводит кнарушению метаболизма ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов,изменяя фармакокинетику последних [225, 231, 339].ПТГ имеет значение в патогенезе метаболического синдрома при ХПН. Вчастности, полагают, что эффект ПТГ реализуется не за счет изменениярезистентности тканей к глюкозе, а в связи с повышением секреции инсулина засчет увеличения поступления ионизированного кальция в β-клетки островковЛангерганса [39, 198, 206].

Другие исследователи приводят данные онепосредственном вкладе ПТГ в подавлении инсулин-зависимых процессов вклетках (усвоение глюкозы, цАМФ-зависимая активация метаболизма), развитииинсулинорезистентности [84]. Данные факты находят отражение в корреляциираспространенности сахарного диабета у больных с ХПН с уровнем в плазме ПТГ[92].Поданныммногочисленныхрандомизируемыхконтролируемыхклинических исследований, концентрация в плазме ПТГ, а не уровеньметаболитоввитаминаDявляетсянезависимымпредикторомразвитияметаболического синдрома [110, 164, 171].Применение ПТГ при экспериментальном ишемическом инсульте у мышейповышает экспрессию в периинфарктной области цитокинов VEGF, SDF-1,BDNF, Tie-1, стимулирующих неоангиогенез и новообразование глиальныхэлементов, что значительно ускоряет восстановление сенсорных и моторныхфункций по сравнению с контрольной группой животных [325].В экспериментальных и в клинических условиях продемонстрировано, чтоПТГ повышает осмотическую хрупкость эритроцитов, риск гемолиза, безизменения концентрации калия, но повышая внутриклеточное содержаниекальция и оказывая влияние на отток хлора из цитоплазмы, выступая такимобразом в роли регулятора объема эритроцитов [261, 292].

Полагают, что эффектПТГ в эритроцитах реализуется не рецепторным путем, а через связывание сбелком цитоскелета 4.1 [267].35В литературе представлены единичные сведения об изменении ПТГфункциональной активности тромбоцитов, что может вносить вклад в развитиетромбо-геморрагических нарушений у больных ХПН [206, 257].Взависимостиотразличныхусловий(доза,времявоздействия,разновидность и исходное функциональное состояние клетки и др.) ПТГ можетпроявлять как про-, так и антиапоптогенные свойства [82]. В частности, сиспользованием клеточной линии аденокарциномы прямой кишки Caco-2продемонстрирован проапоптогенный эффект ПТГ после воздействия в течение 15 дней в дозе 8-10 моль/л [76], интересно, что применение в аналогичныхусловияхPTHrPоказываетантиапоптогенныйэффект,опосредованныйпротеинкиназой В, внеклеточной сигнал-регулируемой киназой 1/2 (ERK 1/2), cJunN-концевойкиназой1/2(JNK1/2)иp38митоген-активируемойпротеинкиназой (MAPK) [194].

Антиапоптогенный эффект PTHrP зафиксированв экспериментах in vitro в отношении MCT и HK2 линий нефроэпителиальныхклеток канальцев нефрона, он опосредован увеличением экспрессии и ядернойтранслокациитранскрипционногофактораRunx2иактивациейантиапоптогенного белка Bcl-2 [48, 188].

ПТГ в дозе 50 нг/мл, воздействующий втечение 1 ч на клеточную линию одонтобластов, повышает их пролиферативнуюактивность [158]. Вектор действия ПТГ зависит от вида активируемоговнутриклеточного сигнального пути: так, протеинкиназа А-зависимый путь,активируемый при кратковременном (до 1 ч) контакта с клетками стимулируетпролиферативный потенциал клетки, а протеинкиназа С-зависимый путь,инициируемый после длительного воздействия ПТГ (24-48 ч) приводит кснижению клеточной пролиферации и активации апоптоза.1.2.3. Паратиреоидный гормон и иммунный статусЗа последние 20-30 лет в литературе накоплен широкий спектрфеноменологическихданныхосвязивторичногогиперпаратиреозасклиническими и лабораторными признаками вторичного иммунодефицита у36больных ХПН [282].

Предпосылками для таких предположений явились данные овысокойчастотезлокачественныхновообразованийубольныхсгиперпаратиреозом [106, 326]. Показательно, что паратиреоидэктомия частоприводила к восстановлению иммунного статуса и нивелированию клиническихэквивалентов иммунодефицита. В начале 80-х гг. опубликованы данные оналичии рецепторов к ПТГ на лимфоцитах и моноцитах периферической крови[248, 334]. Позднее рецепторы для PTHrP были обнаружены на эпителиальныхклетках тимуса, участвующих в регуляции пролиферации и дифференцировкилимфоцитов [137].В литературе представлены сведения о связи концентрации ПТГ всыворотке и некоторыми показателями иммунного статуса. С использованиеммногомерных моделей линейной регрессии среди взрослого населения СШАпослекорректировкиповозрасту,полу,расе,курению,концентрациигликозилированного гемоглобина, альбумина, липопротеинов, триглицеридов идр.

факторам была обнаружена корреляция между высокой концентрацией ПТГ всыворотке и некоторыми маркерами воспаления (С-РБ, ширина распределенияэритроцитов (RDW) и тромбоцитов (PLR) в периферической крови), что можетбыть связано, по мнению авторов, с высокой смертностью от сердечнососудистых заболеваний и злокачественных опухолей [87].Одним из механизмов развития кардиоваскулярной патологии пригиперпаратиреозе выступает стимуляция ПТГ синтеза в остеобластах игепатоцитах ИЛ-6, ТНФ-α, активация генов реактантов острой фазы (С-РБ и др.) вгепатоцитах и разворачивание синдрома системного воспалительного ответа –SIRS [205, 227, 244].