Диссертация (Совершенствование методов стандартизации многокомпонентных лечебно-профилактических средств растительного происхождения, применяемых в стоматологии)

Министерство здравоохранения Российской ФедерацииФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМИРОНОВСергей ЕвгеньевичСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ СТАНДАРТИЗАЦИИМНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ СРЕДСТВРАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ВСТОМАТОЛОГИИ14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозиядиссертацияна соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук,доцент по специальностифармацевтическая химия, фармакогнозияФетисова Анжелика НиколаевнаМосква – 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ............................................................................................................5ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................121.1Состояниеотечественногорынкафармацевтическойпродукциирастительного происхождения для профилактики и лечения воспалительныхзаболеваний полости рта......................................................................................121.2 Анализ стандартов для оценки качества многокомпонентных препаратовна основе растительногосырья, применяемыхв стоматологическойпрактике…………………………………………………………………………..211.3 Анализ химического состава видов растительного сырья, традиционноиспользуемого в производстве препаратов, применяемых в стоматологии…281.4 Современные аспекты стандартизации многокомпонентных препаратоврастительногопроисхожденияипринципывыявленияфальсификатов......................................................................................................32ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1..........................................................................................35ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..............................................................372.1 Объекты исследования...................................................................................372.1.1 Получение и характеристика модельных спиртовых экстрактовлекарственного растительного сырья.................................................................372.1.2 Состав и характеристика препаратов стоматофит и стоматофит А……432.2 Приборы, материалы и методики..................................................................452.2.1 Основные характеристики газового хроматографа «Agilent 6890N» смасс-селективнымдетектором«Agilent5973N»..................................................................................................................452.2.2 Анализ равновесной паровой фазы..........................................................482.2.3 Методика пробоподготовки......................................................................502.3 Статистическая обработка и интерпретация результатов исследования.Принципывалидацииметодикигазовойхроматографии/масс-спектрометрии.....................................................................................................513ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 2………………………………………………………..…54ГЛАВА 3.

ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ОСНОВНЫХГРУППБИОЛОГИЧЕСКИАКТИВНЫХВЕЩЕСТВМОДЕЛЬНЫХСПИРТОВЫХ ЭКСТРАКТОВ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ МЕТОДОМГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ/МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ........................563.1 Анализ модельных спиртовых экстрактов семи видов растительногосырья, используемого при производстве многокомпонентных препаратов,применяемых в стоматологии………………………………….........................563.1.1 Исследование химического состава основных групп биологическиактивных веществ модельных спиртовых экстрактов......................................563.1.2 Обобщение результатов ГХ-МС анализа химического состава основныхгруппбиологическиактивныхвеществмодельныхспиртовыхэкстрактов..............................................................................................................703.1.3 Обобщение результатов ГХ-МС по химическому составу основныхгрупп биологически активных веществ, идентифицированных в модельныхспиртовых экстрактах, для нескольких видов растительного сырья………..793.2 Анализ химического состава основных групп биологически активныхвеществ в модельном экстракте из смеси семи видов растительного сырья,используемого для производства применяемых в стоматологиипрепаратов …………………………………………………………………..…..83ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3………………………………………………………..… 87ГЛАВА4.АНАЛИЗАРАЗРАБОТКАКАЧЕСТВАРЕКОМЕНДАЦИЙПРИМЕНЯЕМЫХМНОГОКОМПОНЕНТНЫХСОДЕРЖАЩИХПОВСТОМАТОЛОГИИЛЕКАРСТВЕННЫХСПИРТОВЫЕЭКСТРАКТЫОПТИМИЗАЦИИПРЕПАРАТОВ,ЛЕКАРСТВЕННОГОРАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ…………………………………………………….894.1 Апробация методики ГХ-МС для оптимизации оценки качествамногокомпонентныхпрепаратоврастительногопроисхождения,применяемых в стоматологии…………………………………………………..8944.1.1 Определение химического состава основных групп биологическиактивных веществ, экстрагента и синтетических соединений в препаратахстоматофит и стоматофит А…………………………………………………….894.1.1.1 Результаты ГХ-МС анализа промышленных образцов препаратастоматофит……………………………………………………………………….894.1.1.2 Результаты ГХ-МС анализа промышленных образцов препаратастоматофит А…………………………………………………………………….964.1.2 Сопоставление результатов ГХ-МС анализа образцов модельногоспиртового экстракта из смеси семи видов растительного сырья и препаратовстоматофит и стоматофит А…………………………………………………...1054.1.3 Валидация ГХ-МС методики определения терпеноидов на примеремногокомпонентногопрепаратарастительногопроисхождениястоматофит……………………………………………………………………..1064.1.4 Предложения по оптимизации анализа качества применяемых встоматологии многокомпонентных лекарственных препаратов, содержащихспиртовые экстракты лекарственного растительного сырья……………..…113ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4………………………………………………………….116ОБЩИЕ ВЫВОДЫ……………………………………………………………..118ЛИТЕРАТУРА………………………………………………………………….120СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….134ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………...1355ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьтемы.Стандартизациямногокомпонентныхлекарственных препаратов растительного происхождения остается одной изактуальных задач современной фармации.

Определение показателей качестваданной группы препаратов является сложной процедурой, которая должнасоответствоватьтребованиямлекарственных средств.использованиеГосударственныхстандартовкачестваОдним из основных требований являетсяоптимизированныхметодикидентификациииколичественного определения основных групп биологически активныхвеществ (БАВ). Кроме того, актуальны вопросы исследования и валидацииметодик экспресс-оценки качества многокомпонентных лекарственныхпрепаратов растительного происхождения, в частности, с применениемгазовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ-МС).Анализ научных информационных источников показывает, чтомногокомпонентныелекарственныепрепаратырастительногопроисхождения, применяемые в стоматологии, как правило, представляютсобой спиртовые или водно-спиртовые извлечения из лекарственногорастительного сырья (ЛРС).

В нормативной документации (НД) науказанную группу препаратов в целом не предусмотрена оценка качества,включающая идентификацию индивидуальных химических соединенийосновныхгруппБАВнормируемогосоставаспоследующейихколичественной оценкой. Современные подходы к определению показателейкачестваограничены,какправило,определениемсуммыБАВ(эфирномасличной фракции, дубильных веществ, флавоноидов и др.).Наиболее приемлемыми объектами для оптимизации подходов коценке качества с использованием метода ГХ-МС могут служить модельныеспиртовыеэкстрактыпроизводствевидовбольшинствамногокомпонентныхЛРС,традиционноприменяемыхлекарственныхиспользуемогопривстоматологиипрепаратоврастительногопроисхождения, в частности, шалфея лекарственного листьев, ромашки6аптечной цветков, мяты перечной листьев, травы тимьяна обыкновенного,корневищ аира, коры дуба, цветков арники.Степеньразработанноститемыисследования.Изучениедействующей нормативной базы показывает, что решение проблемы качествазатрудняется отсутствием унифицированных подходов к анализу продукциина уровне конкретных классификационных групп лекарственных препаратоврастительного происхождения, в частности, применяемых в стоматологиимногокомпонентных препаратов.

Использование общей физико-химическойметодики, позволяющей в одной аналитической пробе идентифицировать иколичественно определить БАВ растительного сырья, сопутствующиесинтетические компоненты и экстрагент, даст возможность провестиэкспресс-оценкуподлинностипрепаратов.делаетЭтомногокомпонентныхактуальнымпроведениелекарственныхцеленаправленныхисследований по формированию оптимизированного и валидного подхода канализукачестваприменяемыхвстоматологиимногокомпонентныхпрепаратов растительного происхождения с использованием метода ГХ-МС.Цель и задачи исследования. Целью исследования являетсяоптимизация и унификация подходов к анализу многокомпонентныхлекарственных препаратов растительного происхождения на примеремодельныхспиртовыхэкстрактовсемивидовЛРС,традиционногоиспользуемого в производстве препаратов, применяемых в стоматологии.Достижение поставленной цели осуществлялось путем решенияследующих задач:1.

Обосновать необходимость и направления оптимизацииоценкикачества многокомпонентных лекарственных препаратов растительногопроисхождения, применяемых в стоматологии.2. На основе метода газовой хроматографии/масс-спектрометриипровести исследования по анализу химического состава основных групп БАВдля оценки подлинности модельных спиртовых экстрактов семи видов7растительногосырья,традиционноиспользуемогоприпроизводствеприменяемых в стоматологии препаратов.3.

Определить перечень валидационных характеристик методики ГХМС и продемонстрировать ее пригодность для предварительного скринингаБАВ группы терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратахрастительного происхождения.4. Предложить рекомендации по оптимизации анализа качестваприменяемыхвстоматологиимногокомпонентныхлекарственныхпрепаратов, содержащих спиртовые экстракты ЛРС, на основании методикиГХ-МС.Научная новизна результатов исследования. Впервые проведенообобщение экспериментально полученных результатов ГХ-МС анализа поидентификации и количественному определению химического составаосновных групп БАВ в модельных спиртовых экстрактах семи видоврастительногосырья,традиционноиспользуемогоприпроизводствепрепаратов, применяемых в стоматологии: шалфея лекарственного листьев,ромашки аптечной цветков, мяты перечной листьев, травы тимьянаобыкновенного, корневищ аира, коры дуба, цветков арники.

С цельюопределения химического состава основных групп БАВ впервые проведенГХ-МС анализ экспериментально полученного модельного спиртовогоэкстракта из смеси вышеуказанных семи видов растительного сырья,относящегося к пяти морфологическим группам ЛРС. Впервые проведенсопоставительный анализ идентифицированных БАВ препаратов стоматофити стоматофит А с параллельным определением спирта этилового в указанныхпрепаратах и анестезина для стоматофита А методом ГХ-МС. Полученныеавтором экспериментальные данные и результаты валидации методики ГХМС могут быть рекомендованы для определения химического составаосновных групп БАВ растительного сырья, синтетических соединений иэкстрагентаприанализеподлинностииэкспресс-оценкекачества8многокомпонентных лекарственных препаратов, в частности, применяемых встоматологии.Теоретическаяипрактическаязначимостьрезультатовисследования.