Диссертация (Функциональная неоднородность нейтрофилов и гормональный дисбаланс у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией), страница 7

Фактор, происходящий из клеток стромы (SDF-1), управляетвозвращением сенесцентных нейтрофилов в костный мозг, взаимодействуя сCXCR4 – молекулой, которую экспрессируют сенесцентные нейтрофилы. Если покаким-либо причинам такие нейтрофилы не подвергаются апоптозу, они могутстать субстратом для различных аутоиммунных заболеваний. РекомбинантныйTRAILиндуцировалапоптозсенесцентныхнейтрофилов.Следовательно,теоретически, рекомбинантный TRAIL может применяться для избирательногоуничтожения стареющих нейтрофилов [134].ВосприимчивостьнейтрофиловкTRAIL-опосредованомуапоптозупредполагает возможность использования TRAIL для регулирования воспаленияи может обеспечить удаление нейтрофилов из участка воспаления [162].Биологически активная форма sTRAIL, запущенная ИНФ-α-активированныминейтрофилами,способствуетнетолькоиммунорегуляторным,ноитерапевтическим действиям ИНФ-α [185].Нейтропения, сопровождающая нарушение регуляции апоптоза, хорошоподдаетсякоррекциициклоспориномA,гранулоцитарнымколониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальнымколониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) [177].Воздействие на апоптоз и функциональную активность нейтрофиловвозможно через регуляцию провоспалительных и антивоспалительных цитокинов.Положительные эффекты от воздействия пептида hCDR1, который вызываетиммунологическую толерантность, были связаны с уменьшением производствапатогенных цитокинов, например, ИНФ-γ, ИЛ-10 и ИЛ-1β, и увеличениемпродукции иммунодепрессивного цитокина (TGF-β), а также проапоптотических39молекул каспазы-3 и каспазы-8.

Обработка hCDR1 приводила к изменениюдеятельности Т-клеток, CD4 и CD8 (Tregs), которые играют ключевую роль вположительных эффектах hCDR1. Таким образом, лечение hCDR1 приводило ккаскаду событий, которые приводят к уменьшению активности СКВ, оцененнуюпо шкале SLEDAI [142].Функция стабилизации провоспалительных цитокинов присуща стволовыммезенхимальным клеткам (MSCs). Это самовозобновляемые полипотентныестромальные клетки, у которых, помимо антицитокинового действия, имеетсяиммуномодуляторная способность [196].

На сегодняшний день это самыйагрессивный метод лечения. MSCT приводит к уменьшению активности болезни,серологических изменений, и стабилизации провоспалительных цитокинов [182].В связи с высокой летальностью данного метода его следует рекомендовать внаиболее тяжелых, безнадежных случаях.Добавление супероксид-дисмутазы вызывает апоптоз нейтрофилов. Еслинайти способ эффективной доставки препарата к воспалительному участку,супероксид-дисмутаза может быть полезна, как посредник, блокирующийнейтрофильное воспаление [205].Обработкапикногеноломопределяетсущественноесокращениепроизводства АФК. Кроме того, происходит уменьшение активности заболеванияпо шкале SLEDAI.

Пикногенол может быть полезным для второй линии терапии,способствующей уменьшению активности воспаления при СКВ [178].Таким образом, медикаментозная коррекция нарушений функциональнойактивности нейтрофилов является актуальной, но крайне сложной задачей,требующейпроведенияисследований.большогоколичестванаучныхиклинических40ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Клиническая характеристика больныхВ соответствии с поставленной целью и задачами обследованы 78пациентов, из них 50 пациентов, страдающих системной красной волчанкой и 28больных системной склеродермией. Контрольная группа представлена 25здоровыми женщинами, в возрасте от 18 до 53 лет (в среднем 34,2 ± 9,7 года).Исследование было разделено на два этапа - стационарный и амбулаторный.Для сбора информации была разработана индивидуальная регистрационная картапациента, в которую заносились все результаты лабораторных и клиническихметодов диагностики, а также фиксировались конечные точки исследования.Протокол исследования был обсужден и одобрен на заседаниях Этическихкомитетов Ярославской областной клинической больницы и Ярославскойгосударственноймедицинскойакадемии.Каждомупациентудоначалаисследования были разъяснены цель и задачи исследования, подписаноинформированное согласие.При наборе пациентов учитывались длительность заболевания, давностьпредыдущей госпитализации, длительность периода ухудшения состояния,отмечалось проводимое за две и более недели до поступления в стационармедикаментозноелечение.Анализировалисьданные,полученныеприпоступлении больных в стационар, при выписке и через шесть и двенадцатьмесяцев после выписки из клиники.

Разделение пациентов на группы проводилосьметодом репрезентативного подбора по возрасту, полу (больные мужского пола висследование не включались), длительности и характеру течения, активности итяжести течения заболевания.Кроме того, проанализированы данные, полученные при госпитализациипациентоввстационарвсвязисухудшениемсостояния.Результат41терапевтического лечения оценивался при выписке и через шесть и двенадцатьмесяцев после выписки из стационара.

С учетом возрастной классификации ВОЗвсе пациенты были разделены на группы молодого и зрелого возраста.Конечными точками исследования являлись общая летальность, частотагоспитализаций по поводу ухудшения течения основного заболевания и развитияосложнений. Достижение конечных точек регистрировалось через 12 месяцевпосле включения больных в исследование.Распределение пациентов по нозологическим формам, полу, возрасту идлительности заболевания представлено в таблице 1.Таблица 1 - Распределение пациентов по нозологическим формам, возрасту,длительности заболевания и полуПолНозологическаяЧислоВозраст,Длительность Мужчины Женщиныформапациентовгоды,заболевания,m±sdгоды, m±sdабс. (%)абс. (%)СКВ5039,9±11,38,2±7,40 (0)50 (100)ССД2845,5±16,28,6±5,20 (0)28 (100)Критерии включения в исследование:1.Возраст старше 18 лет;2.Достоверныйдиагнозсистемнойкраснойволчанкиисистемнойсклеродермии в соответствии с критериями ACR/ EULAR;3.Активность СКВ не более 2 степени по классификации Насоновой В.А.;4.Письменное согласие пациента на участие в исследовании;5.Величина индекса массы тела, не превышающая 34,9 кг/м2.Критерии исключения из исследования:1.В.А.;СКВ соответствующая 3 степени активности по классификации Насоновой422.Острыйинфарктмиокардаи/илиостроенарушениемозговогокровообращения в течение последних 12 месяцев перед включением висследование;3.Наличие бронхиальной астмы, сахарного диабета, заболеваний печени ижелудочно-кишечного тракта в стадии обострения;4.Наличие онкологической патологии, острого инфекционного заболевания,болезней миокарда, аллергических реакций, злоупотребление алкоголем;5.Беременность и кормление грудью.Наэтапестационарноголеченияназначаласьстабильнаятерапия,соответствующая современным рекомендациям по лечению данного заболевания.432.1.1 Клиническая характеристика больных системной красной волчанкойСистемную красную волчанку диагностировали на основании клиническихпризнаков заболевания, данных лабораторных и инструментальных методовисследования и критериев Американской ассоциации ревматологов.

Дляустановления активности течения заболевания применяли классификацию В.А.Насоновой (1972), шкалы активности SLAM и SLEDAI. Антифосфолипидныйсиндром устанавливали на основании модифицированных критериев D. AlarconSegovia и соавторов (1989) и J.C. Piette (1996) [35]. В таблице 2 представленаклиническая характеристика больных системной красной волчанкой (ПриложениеА).В исследование включались женщины с системной красной волчанкой ввозрасте 18 - 73 года. Из представленных в таблице 2 (Приложение А) данныхвидно, что наиболее часто заболевание развивалось в возрастном периоде от 20 до50 лет - 42 (84%). Средняя продолжительность заболевания составляла 8,2 ± 7,4года.

В течение 12 месяцев до включения в исследование стационарное лечениепроходили 22 (44%) пациентки. У 19 (38%) больных зарегистрированапредшествующая госпитализация в срок от 1 до 3 лет. Период амбулаторноголечения длительностью более трех лет наблюдался у 9 (18%) пациенток.Подострое течение заболевание регистрировалось у 31 (62%) больного,хроническое - в 19 (38%) случаях. Среди клинико-иммунологических вариантовСКВ у 7 (14%) пациенток диагностирован антифосфолипидный синдром, у 9(18%) случаев - подострая кожная красная волчанка, в пожилом возрасте СКВвыявленау6(12%)больных.Активностьпатологическогопроцессасоответствовала I – 26 (52%), II – 24 (48%) степени.

Прогрессированиюпатологическогопроцессасопутствовало:появлениеконституциональныхсимптомов - 11 (22%), возникновение поражения кожи - 14 (28%), суставов - 33(66%), легких - 4 (8%), почек - 23 (46%), нервной системы - 6 (12%) случаев.44Сопутствующее поражение сердца диагностировано у 15 (30%) пациентов.Феномен Рейно наблюдался у 9 (18%) пациенток.В 8 (16%) случаях зарегистрировано нарушение системы гемостаза итромбообразование, усугубляющихтечениезаболевания.Васкулопатииилимфаденопатия выявлены у 10 (20%) и 16 (32%) больных, соответственно.При измерении лабораторных показателей регистрировались: лейкоцитоз у18 (36%), лейкопения у 16 (32%), анемия у 16 (32%), повышение СОЭ у 17 (34%)больных.

В 48 (96%) случаев выявлен положительный АНФ, в 17 (34%) –антитела к-ДНК, в 33 (66%) - LE-клеточный феномен. Повышенный уровень ЦИКнаблюдался у 27 (54%) пациенток, а положительные антитела к кардиолипинуобнаружены у 6 (12%) больных.Нарушение функции сердечной мышцы и артериальная гипертензияобнаружены у 29 (58%) пациентов. В большинстве случаев обнаруживаласьдиастолическаядисфункция,сочетающаясяснормальнойсистолическойспособностью миокарда – 21 (42%) человек, при этом ассоциированная соснижением сократительной способности миокарда систолическая дисфункциярегистрировалась у 8 (16%) пациенток.

Дислипопротеидемия наблюдалась у 31(62%), нарушения ритма сесердечного ритма, в том числе комбинированные,зафиксированы в 9 (18%) случаях. Курение отмечено у 2 (4%) больных. Болезнищитовидной железы и желудочно-кишечного тракта замечены у 7 (14%) и 14(28%) пациенток.БольнымСКВназначаласьстабильнаятерапиясприменениемиммунодепрессантов (гидроксихлорохин 200-400 мг/сут), ГК в суточной дозе 57,5 мг/сут, цитостатических препаратов (азатиоприн в дозе 150 мг/сут, илиметотрексат 15-20 мг/нед., или циклофосфамид 1000 мг/3 мес).Случаев летального исхода за период наблюдения не было. В течение 12месяцев после отбора в исследование 23 (46%) пациентки были повторногоспитализированы.452.1.2 Клиническая характеристика больных системной склеродермиейДиагноз ССД устанавливался при помощи критериев Американскойревматологической ассоциации [181].

Для диагностирования стадии развитиясистменой склеродермии и вариантов ее течения использовалась классификацияН.Г. Гусевой [35]. Принималась во внимание полиморфность и вариабельностьклинических проявлений заболевания, характер течения, форма и преобладающаяпатология.Учитываяраспространенностьпоражениякожииосновногосимптомокомплекса, выделяли диффузную и лимитированную клиническиеформы заболевания. Больные с пресклеродермией, перекрестными формамизаболевания, ювенильной склеродермией и склеродермией без склеродермы висследование не включались. В зависимости от остроты (острое, подострое,хроническое) заболевания, стадии развития и течения патологического процесса,а также распространенности (начальная, генерализованная и терминальнаястадии) болезни все пациенты были поделены на группы. Клиническаяхарактеристика больных ССД представлена в таблице 3 (Приложение Б).В группу наблюдения было отобрано 28 женщин, страдающих ССД ввозрасте 18 - 72 года (в среднем 45,5±16,2 лет).