Диссертация (Функциональная неоднородность нейтрофилов и гормональный дисбаланс у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией), страница 6

Доказано существование большого количестваиммунологических изменений, связанных с наступлением менопаузы: повышениевыработкипровоспалительныхпротивовоспалительныхцитокинов,цитокинов,уровняснижениелимфоцитовпродукциииуменьшениеактивности NK-клеток [88, 147]. В популяции в целом менопауза характеризуетсянизким уровнем эстрогена и связана с истончением кожи вследствие уменьшениясинтеза внеклеточного матричного белка фибробластами. Хотя истончение кожичасто сопровождает старение, большинство исследований предполагает, чтопотеря коллагена более тесно связана с постменопаузой, чем с хронологическимвозрастом, отражая гормональные изменения [132]. Имеются данные, чтопостменопаузальный статус у женщин с диффузной склеродермой был связан сменеесниженныминдексомистончениякожипосравнениюспредклимактерическим статусом.

Этот эффект был независим от возраста ипродолжительности болезни. Результаты этого исследования подтверждаютсяэкспериментальными данными, показывающими, что эстроген увеличиваетвнеклеточное матричное производство белка в культурах фибробластов кожибольных склеродермой. Предполагают, что на ранних стадиях менопаузы уженщин со склеродермией имеется неблагоприятное понижение минеральнойплотности кости, хотя конкурирующие эффекты системного воспаления идолгосрочного лечения глюкокортикостероидами (ГКС) мешают объективнойоценке [151]. По данным наблюдательных исследований постменопауза упациентов со склеродермией связана со значительным увеличением рисковразвития изолированной легочной артериальной гипертонии [75, 88, 132].341.4 Взаимосвязь функциональной активности нейтрофилов и уровняполовых гормоновПомимонепосредственногоучастиявпатогенезеаутоиммунныхзаболеваний, в том числе СКВ и ССД, половые гормоны взаимодействуют снейтрофилами [99, 191].

Установлено, что стероидные гормоны в большейстепени влияют на нейтрофилы, как непосредственно, разнонаправлено регулируяфагоцитарную и окислительную активность, так и опосредовано через модуляциюсекреции цитокинов лимфоидными клетками.

Эстрадиол, угнетает фагоцитарнуюактивность нейтрофилов, одновременно стимулируя окислительный метаболизмданных клеток [83]. Женские половые стероиды, а также их комбинациимодулируютсекреторнуюфункциюлимфоцитов,контролирующихфагоцитарную активность нейтрофилов благодаря повышению уровня ИЛ-10 иснижению концентрации ФНО-α. Эстрадиол дозозависимо повышает активностьмиелопероксидазы и эластазы, секретируемых нейтрофилами [36, 104]. Действиеэтоопосредованочерезрецепторыэстрогенов,имеющиесявовсехиммунокомпетентных клетках, в том числе и в нейтрофилах [83, 168].Установлено, что рецепторы эстрогена подвергаются фосфорилированию, врезультате чего нейтрофил мигрирует в очаг воспаления.Помимо взаимодействия с рецепторами существует альтернативный путьэстроген-опосредованного взаимодействия через специальный протеин G,связывающийся с рецепторами (GPER) [73, 74, 155, 164].Известно, что женские половые гормоны в физиологических концентрацияхспособствуют задержке апоптоза нейтрофилов и увеличению внутриклеточнойпродукции активных форм кислорода.

При этом FAS-апоптоз остаетсяинтактным, а задержка программированной клеточной гибели происходит науровне митохондрий через систему цитохрома С [184]. Одной из основныхмишеней АФК являются митохондрии, которым принадлежит ключевая роль вреализации внутреннего пути клеточной гибели. АФК вызывают открытие пор в35митохондриальноймембранеспоследующимвыходомвцитозольпроапоптотических белков (цитохром С, Smac, прокаспаза-9, эндонуклеаза G) иионов кальция. В свою очередь, высвобождение цитохрома С приводит к резкомуповышению продукции АФК в клетках и активации каспазного каскада. АФКтакже могут влиять на жизнеспособность клетки, меняя экспрессию ряда генов засчет активации факторов транскрипции – р53, NF-κB, AP-1 [130, 131].

Помимоэтого, эстрогены через систему специфических рецепторов увеличивают синтезоксида азота, тем самым, оказывая антиоксидантное действие.Повышениесодержанияэстрадиоласопровождаетсязначительнымснижением числа жизнеспособных нейтрофилов. Снижение количества клеток,склонных к программированной гибели, происходящее на фоне уменьшенияконцентрации эстрадиола в сыворотке крови больных СКВ и ССД, вероятно,связаносинтенсивностьюобразованиягранулоцитарно-макрофагальногоколониестимулирующего фактора, играющего ключевую роль в регуляциифункциональной активности и жизнеспособности нейтрофилов.Гранулоцитарно-макрофагальныйколониестимулирующийфакторспособствует возрастанию респираторного взрыва в нейтрофилах, усиливаетпродукцию супероксидного анион-радикала и клеточную антителозависимуюцитотоксичность, путем подавления синтеза проапоптозных белков семействаBcl-2 ингбирует апоптоз нейтрофилов [85]. Снижение его концентрации на фонеуменьшения содержания эстрогенов способствует увеличению хемотаксическойподвижности нейтрофилов и приводит к их накоплению в очаге воспаления,стимулирует синтез ИЛ-6 и ИЛ-8 и увеличивает продукцию ФНО-α, которыйзначительно усиливает системные воспалительные проявления [160, 179].Показано, что эстрадиол обладает антиоксидантными свойствами, окисляясьв присутствии пероксида водорода, продуцируемого нейтрофилами в результатеокислительного стресса, а тестостерон способствует снижению уровня апоптозанейтрофилов.

В то же время механизмы влияния половых гормонов накислородзависимый метаболизм и апоптоз нейтрофилов до конца не изучены.36Взаимосвязь концентрациисупероксид-анионаактивностьэстрадиола иобъясняется,p47phoxпо-видимому,НАДФ-оксидазыинтенсивностивлияниемнейтрофилов,образованияэстрогеновнапродуцирующейсупероксидный анион-радикал. Тестостерон, в свою очередь, ингибируетэкспрессиюфакторовокислительногостресса,способствуяувеличениюрезервного потенциала нейтрофилов при ССД.Таким образом, взаимосвязь между показателями кислородзависимогометаболизма и концентрацией половых гормонов выражается в повышениипродукции супероксид-аниона нейтрофилами при снижении концентрацииэстрадиола у больных СКВ и увеличении резервного потенциала клеток подвлиянием тестостерона при ССД.

Уменьшение уровня эстрадиола в сывороткекрови, более выраженное при ССД, сопровождается снижением экспрессиифакторов апоптоза нейтрофилов [26].371.5 Возможности терапевтической коррекции нарушений функциональнойактивности нейтрофиловПовышенный интерес к патогенезу аутоиммунных заболеваний в последниегоды позволил улучшить методы диагностики, однако лечение таких пациентовпо-прежнему остается сложной задачей. Создание новых методов лечениязатрудняютнеизвестнаяэтиологиязаболевания,большаявариабельностьклинических проявлений, возможность, как длительных спонтанных ремиссий,так и злокачественного, быстро прогрессирующего, иногда молниеносноготечения. В настоящее время для контроля заболевания, улучшения прогноза икачества жизни таких пациентов применяется весь арсенал существующихпротивовоспалительных и цитотоксических препаратов [202].В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикоидов, эффекткоторых наступает практически сразу после назначения.

Одно из направленийдействия опосредуется через повышение способности макрофагов к фагоцитозуапоптотических клеток, но механизм этого эффекта остается неясен. ПосколькуапоптозированныенейтрофилысвязываютглюкокортикоиднаяобработкамакрофаговбелокS,вызываетпредполагают,белокчтоS-зависимыймеханизм распознавания апоптотических клеток.Определение механизмов, лежащих в основе ответа воспалительныхпроцессов на глюкокортикоидную терапию, представляет новую цель вмодуляциивоспалительныхиаутоиммунныхзаболеваний,позволяяскоординировать увеличение апоптоза гранулоцитов с увеличенной способностьюудалениямакрофагамиапоптозированныхклеток.Физиологическисоответствующие концентрации глюкокортикоидов ускоряют ацидофильныйгранулоцитарный апоптоз [101].Вовремявоспалительногоответарекрутированныенейтрофилыподвергаются апоптозу и удалению фагоцитами из тканей, для предотвращенияпроизводстваивыходапровоспалительныхцитокинов.Поощрение38физиологическихмеханизмовудалениянейтрофилаявляетсяоднимизнаправлений лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, при которыхнаблюдается снижение удаления апоптотических клеток [205].Нейтрофилы являются фагоцитами, которые образуются в костном мозге.После того, как нейтрофилы попадают в очаг возбуждения, они быстростановятся сенесцентными, возвращаются в костный мозг и подвергаются тамапоптозу.