Диссертация (Грипп, ОРВИ у беременных - особенности течения и патогенетические механизмы формирования осложнений беременности), страница 30

Важно отметить, что цитокины пони>кают чувствительносгь тешювых рецепторов и повышают холодовых, что расценивается больными как приступы озноба. Жалобы на слабость, которые сопровождают большинство заболеваний, в том числе и грипп, следует расценивать как увеличение потребности в отдыхе, непропорциональном уровню активности. Данный симптом у больных не проходит в состоянии покоя и сопровождается снижением концентрации внимания, нарушением кратковременной памяти. Длительность сохранения данного симптома у больных гриппом беременных находилась в достоверной прямой корреляционной зависимости с ИЛ-1р (г=0,56), ИЛ-6 (г=0,68) и ФНО-а (г=0,73). Согласно современным представлениям, механизм длительного сохранения слабости возможен за счет изменения соотношения мозговых медиаторов, в частности, роста серотонина гипоталамуса, обусловленного обратным захватом серотонина и норадреналина под влиянием ФНО и ИЛ-Ц>, снижение синтеза дофамина в таламусе и гиппокампе.

Важно отметить, что увеличение ИЛ-6 приводит к нарушению архитектуры сна, что способствует нарастанию и сохранению слабости. Кашель — уникальный защитный механизм, который обеспечивает эвакуацию секрета и патологических агентов из органов дыхания. Инициируют кашлевой рефлекс периферические кашлевые центры, расположенные на 205 протяжении всего респираторного тракта. По нашим данным, длительность его сохранения характеризовалась разнообразными корреляционными зависимостями с уровнем цитокинов. В частности с ИЛ-4, ФНО-а и ИНФ-7 они были отрицательными, в то время как с ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-8 положительными.

В целом с учетом полученных данных можно констатировать, что длительность сохранения кашля в значительной мере определяется соотношением уровня таких цитокинов, как ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-8. Изложенные выше данные посвящены взаимосвязи отдельных признаков воспаления у беременных с пневмонией и уровнем цитокинов. В данном случае можно говорить о локализованном процессе, когда организм прилагает огромные усилия по предотвращению генерализации процесса.

Выход за пределы воспалительного очага медиаторов, ферментов и цитокинов крайне нежелателен, так как они способны за счет аутокатализации и возникновения каскадных реакций сделать «очагом воспаления» целый организм. Данное состояние клиницисты часто обозначают как «синдром системного воспалительного ответа» - ССВО (ЯКИ - Яуз1еппс 1пйашгпа1огу гезропзе зугк1гоше).

В нашем исследовании тяжелая пневмония сопровождалась синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) в 75,7;4. Результаты анализа корреляционных соотношений между отдельными признаками ССВО и уровнем цитокинов показали, что на фоне ССВО достоверные корреляционные зависимости между уровнем цитокинов и отдельными проявлениями ССВО обнаруживались значительно чаще, чем при анализе отдельных признаков воспаления, не достигших генерализованного процесса. Так, с чувством слабости у беременных женщин на фоне пневмонии коррелировало содержание трех цитокинов: ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а, в то время как в формировании одышки на фоне ССВО принимали участие шесть цитокинов; ИЛ-1р (г=0,76), ИЛ-4 (г=0,34), ИЛ-6 (г=0,36), ИЛ-17 (г=0,59) и ФНО (г=0,69).

Аналогичные результаты обнаруживались с наличием тахикардии, температурной реакцией. ~Об Представленные выше данные убедительно свидетельствуют, что описание свойств цитокинов в живом организме представляет значительные сложности. В частности, это обусловлено тем, что одни и те же цитокины способны вызывать различные биологические эффекты. Эффект двух цитокинов может оказаться намного больше, чем эффект одного цитокина.

С другой стороны, цитокины могут подавлять эффекты друг друга, а выработка одного приводить к продукции другого, т.е. развитию каскадной реакции. Таким образом, охарактеризовать цитокиновый статус, характерный для какой- либо нозологической формы заболевания, представляет значительные сложности.

В связи с вышеуказанным, в ходе настоящего исследования для оценки цитокинового профиля у беременных с наличием гриппа без осложнений и осложненном пневмонией мы воспользовались следующим подходом. Находилась сумма всех достоверных значений корреляции по абсолютной величине для каждого из цитокинов со всеми остальными по Ь; =~„х„ формуле: ~, где и — количество цитокинов, х1 — значение корреляции цитокина 1 с 3. Так, например, сила взаимодействия ИЛ-1р составила 2,96 уел.ед, ИЛ-4 - 3,48 усл.ед, ИЛ-б — 2,77 усл.ед, ИЛ-8 — 27,5 усл.ед, ИЛ-17 — 2,85 уел.ед, ФНО-а — 3,5 уел.ед и ИНФ-у — 3,1. Как следует из представленной записи, по выраженности взаимодействия в поддержании воспалительного процесса в организме беременной с гриппом, не осложненным пневмонией, первое место занимает ФНО-а с показателем в 3,5 усл.ед, второе место — ИЛ-4 с 3,48 уел.ед, третье — ИНФ-7 с силой влияния 3,1 уел.ед.

Последующие шесть по силе взаимодействия занимают ИЛ-1р, ИЛ- 17, ИЛ-б и ИЛ-8. Ранжируя полученные данные по убыванию, получаем запись вида 1. ФНО-а > ИЛ-4 >ИНФ-у> ИЛ-Ц3 > ИЛ-17 > ИЛ-б > ИЛ-8 (1) Аналогичным образом были обработаны данные корреляционного анализа взаимодействия цитокинов при наличии пневмонии у больных гриппом беременных женщин и получено выражение 2.

207 ИЛ-1р > ФНО-а > ИЛ-6 > ИЛ-4 >ИНФ-7 > ИЛ-8 > ИЛ-17 (2) Как следует из представленной записи, распределение цитокинов по силе взаимодействия при наличии пневмонии у беременных существенно отличается от изолированного течения гриппа. Так, при развитии пневмонии ФНО-а, занимающая первое место по силе взаимодействия при гриппе, перемещается на второе место, ИЛ-4 — с второй на четвертую позицию, ИНФ вЂ” с третьей на пятую. В то же время на фоне пневмонии по силе взаимодействия первую позицию занимает ИЛ-1р, вторую — ФНО-а и третью — ИЛ-6. Смену позиций ФНО-а и ИЛ-1р можно объяснить следующим образом. Согласно имеющимся данным, ФНО-а является одним из важнейших факторов защиты организма от внутриклеточных паразитов и вирусов.

В связи с вышеуказанным, до развития пневмонии он по праву занимает первое место в ряду по силе взаимодействия цитокинов. С другой стороны, за счет присоединения к воспалению бактериального агента ФНО-а стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, вызывая их перемещение вверх на 2-3 позиции. Интересно отметить перемещение ИЛ-4 с второй позиции на четвертую при развитии пневмонии. Как следует из записи, при гриппе ФНО-а и ИЛ-4 занимают первую и вторую позиции, имея практически сопоставимые значения по силе взаимодействия, но обладая разными эффектами (ФНО-а — провоспалительный, а ИЛ-4 противовоспалительный). На фоне изолированного течения гриппа они как бы нивелируют эти эффекты, не позволяя активироваться бактериальному агенту и, как следствие, развиться пневмонии.

Однако при развитии пневмонии противовоспалительное действие начинает снижаться и данный цитокин перемещается на четвертую позицию вниз. Можно также отметить существенное перемещение ИЛ-6 с шестой позиции при гриппе на третью вверх при развитии пневмонии. Механизм этого перемещения объяснить достаточно сложно. Согласно существующим данным, он является чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезни. В сыворотке здорового человека его содержание ниже определяемости.

Содержание его ~оз повышается прямо пропорционально степени повреждения, что в какой-то степени объясняет его перемещение на две позиции вверх в рамках ранжирования ряда взаимодействия гормонов. Суммируя изложенное выше, можно констатировать, что предложенный подход к оценке цитокинового статуса больных позволяет разграничивать его особенности в рамках различных нозологических форм болезни, что невозможно сделать стандартным методом. В результате токсического действия вирусов гриппа и других респираторных вирусов на сосудистую стенку в организме беременных нарушается микроциркуляция кровеносных сосудов, повышается их проницаемость, что приводит к развитию геморрагического синдрома, отеку легочной ткани. Возникающие нарушения в системе гемостаза и реологических свойств крови могут отрицательно сказываться на состоянии фетоплацентарного кровообращения и, в конечном счете, оказывать неблагоприятное влияние на развитие плода, течение беременности.

Результаты исследования показали, что у больных со среднетяжелой формой ОРВИ в отличие от здоровых беременных в острый период наблюдалось статистически достоверное повышение вязкости крови при малых скоростях сдвига: на 9,5% при скорости сдвига 10 1/с и 23,4% при скорости сдвига 20 1/с по сравнению с группой контроля. Асимптотическая вязкость при скорости сдвига 100 1/с и 200 1/с достоверно не изменялась (р>0,05).

Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) в данной группе увеличивался до 1,38Ю,01 (р<0,05), отмечалось также некоторое уменьшение индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ), что свидетельствовало об изменении микрореологии самого эритроцита. Наблюдалось также повышение вязкости плазмы. Достоверного повышения гематокритного числа не выявлено (р>0,05), однако в условиях нарушения реологических свойств крови у больных со среднетяжелыми формами ОРВИ эффективность доставки кислорода в ткани (Н1/ц) была ниже, чем в контрольной группе. ~оч У беременных с тяжелой формой болезни был диагностирован синдром высокой вязкости крови (СВВ), что характеризовалось повышением вязкостных и пластических свойств крови.

У данного контингента значительно увеличивалась кажущаяся вязкость крови, как на малых, так и на больших скоростях сдвига, то есть во всем диапазоне измеряемых скоростей, что качественно отличало эту группу больных от женщин со среднетяжелой формой болезни. Наибольшее повышение вязкости крови отмечено при скорости сдвига 10 1/с и 20 1/с.

В группе беременных с тяжелой формой индекс агрегации эритроцитов возрастал до 1,59~0,05. Изменялись также микрореологические характеристики форменных элементов крови. Индекс деформируемости был снижен и составил 0,97Ю,01. Кроме нарушения деформируемости эритроцитов, одним из значимых факторов повышения вязкости крови было ее сгущение. У больных с тяжелым течением ОРВИ отмечалось как повьппение гематокритного числа до 39,5%, так и снижение до 32,0~1,2%. Другим значимым фактором повышения вязкости крови было повышение вязкости плазмы.

Реометрическое исследование плазмы позволило зафиксировать увеличение этого параметра до 1,3бЮ,01 мПа с (р<0,05). У женщин с тяжелой формой болезни значительно снижалась эффективность доставки кислорода к тканям (отношение Н1 к вязкости достоверно снижалось до 8,33~0,18), что приводило к нарушениям транскапиллярного обмена, тканевой гипоксии. Таким образом, проведенные реометрические исследования выявили у больных со среди етяжелой формой ОРВИ умеренные реологические нарушения на уровне микросо судов, условия течения по которым характеризуются малыми скоростями сдвига (капилляры, венулы). У больных с тяжелой формой был выявлен синдром высокой вязкости крови, характеризующийся повышением вязкости крови во всем измеряемом диапазоне скоростей сдвига от 10 1/с до 200 1/с, что отражает нарушение 21о текучести крови как в микрососудах, так и в сосудах крупного калибра, а также выявлены изменения пластических свойств крови и нарушения реологии эритроцитов.