Основные моменты, которые должны быть отражены в ответах студентов на эти вопросы и вопросы к экзамену, страница 4

Относятся к стохастическим эффектам облучения.Как соотносятся между собой детерминированные и стохастические,соматические и генетические эффекты?137. Дозовые кривые выживаемости облученных клеток (основныехарактеристики). Принцип попадания, принцип мишени, принцип усиленияпервичных повреждений и принцип системного ответа в радиобиологии.[Кудряшов Ю.Б. Стр. 379-393]1.01.00.90.90.80.8Доля выживших клеток (N/N0)Доля выживших клеток (N/N0)В обычных (т.е.

линейных) координатах, в которых по оси абсциссоткладывается доза облучения, а по оси ординат – доля выживших клеток,дозовые кривые выживаемости клеток могут выглядеть следующим образом(хотя в таких координатах кривые выживаемости клеток практически никогдане представляют):0.70.60.50.40.30.20.70.60.50.40.30.20.10.100Доза облучения, ГрДоза облучения, ГрНаличие подобного рода зависимости выживаемости клеток от дозы облучениябыло продемонстрировано еще в 20-е годы ХХ в.

Уже в то время былоотмечено, что кривые выживаемости клеток после воздействия излученияотличаются от кривых выживаемости клеток после воздействия каких-либотоксических агентов химической природы, например ядов:Кривые выживаемости клеток, получаемые при действии химических агентов,характеризуются наличием некоторой пороговой концентрации, ниже которойвсе клетки выживают, а после превышения которой происходит резкоеснижение доли выживших. Переход от 100%-ной выживаемости до нулевойвыживаемости происходит в очень узком диапазоне концентрацийхимического агента.Форму кривой выживаемости клеток после действия агентов химическойприроды объясняют обычно с т.н. "биологических" позиций, а именно исходя изналичия индивидуальных различий клеток в клеточной популяции,14подвергнутой этому воздействию.

Чем меньше выражены индивидуальныеразличия, тем круче наклон кривой выживаемости.Однако, на кривых выживаемости клеток, подвергнутых облучению,отсутствует четкий порог: гибель части клеток наблюдается даже при оченьнизких дозах облучения, а гибель другой части клеток той же популяции —лишь при значительно более высоких дозах.

Объяснение подобной формыкривой выживаемости облученных клеток с "биологических" позиций звучаловесьма неубедительно, т.к. трудно было представить, что внутри генетическиоднородной популяции могут находиться клетки, различающиеся поустойчивости к облучению в сотни и тысячи раз. Поэтому в 20-е годыпрошлого века в противовес "биологическому" подходу сформировался"физический" (или "биофизический") подход к объяснению и интерпретациикривых выживаемости клеток, подвергнутых действию ионизирующегоизлучения.В основе это направления лежала "теория точечного тепла", разработаннаяДессауэром (Dessauer) в 1922 г.В дальнейших работах Дж. Кроутера (J.A. Crowther), Д.

Ли (D.E. Lea),К. Циммера (K.G. Zimmer) и Н.В. Тимофеева-Ресовского в 20-30-е годыпрошлого столетия основные идеи теории точечного тепла получилидальнейшее развитие в результате чего были сформулированы 2фундаментальные положения в радиобиологии.Первое положение, получившее название "принцип попадания", может бытьсформулировано следующим образом: Поглощение энергии в облучаемом объеме происходит в результатедискретных актов взаимодействия квантов излучения с веществом — т.н."попаданий", пространственное распределение которых в облучаемом объектеимеет случайный характер.Таким образом, "принцип попадания" отмечает 1) дискретность и 2)вероятностный (случайный) характер актов взаимодействия излучения свеществом.

Фактически попаданием считается возникновение акта ионизациикаких-либо молекул в облучаемом объеме.Второе положение, получившее название "принцип мишени", может бытьсформулировано следующим образом: Клетка имеет в своем составе как исключительно важные для выживанияобласти — т.н. "мишени", радиационное повреждение которых приводитклетку к гибели, так и области, относительно несущественные для выживанияклетки.Таким образом, "принцип мишени" отмечает биологическую гетерогенностьразличных областей (микрообъемов) внутри клетки в отношениичувствительности к облучению, а именно, наличие внутри клетки "мишеней"— чувствительных областей, радиационное повреждение которых приводитклетку к гибели.Эти 2 основополагающие радиобиологические принципа (принцип попадания ипринцип мишени) часто объединяют под названием "ТЕОРИЯ МИШЕНИ".15Чисто теоретически в соответствии с теорией мишени можно предположить,что поражение клеточных мишеней может происходить как при одномединственном попадании в нее — это т.н.

одноударные мишени, так и принескольких попаданиях — это т.н. многоударные мишени. Более того, в клеткеможно предположить наличие только одной мишени (одномишенная клетка)или нескольких мишеней (многомишенная клетка), причем гибель клеткиможет наступить лишь после того, как все мишени получили определенноечисло попаданий.Основываясь на теории мишени кривые выживаемости клеток наиболее простомогут быть описаны для случая одноударной-многомишенной модели.Исходные допущения для одноударной-многомишенной модели:• каждая клетка имеет n мишеней;• для поражения каждой из n мишеней необходимо 1 попадание в этумишень;• клетка погибает при поражении всех n мишеней.Кривая выживаемости будет описываться следующим уравнением:nN 1  1  e  kDN0где N0 – исходное количество клеток;N – количество клеток, выживших после облучения в дозе D;k – коэффициент;n – число мишеней.Для большей наглядности и простоты определения параметров (характеристик)кривую дозовой зависимости выживаемости клеток обычно представляют вполулогарифмических координатах (по оси абсцисс – доза в линейноммасштабе, по оси ординат – доля выживших в логарифмическом масштабе).Доля выживших клеток (N/N0)10.10.010Доза облучения, ГрДоля выживших клеток определяется как доля клеток, не потерявшихклоногенной (колониеобразующей) способности.При D   уравнениеnN 1  1  e  kDN0преобразуется в уравнениеN ne  kDN016После логарифмирования получаем:Nln  kD  ln nN0Т.е, при D   кривая выживаемости в полулогарифмическом масштабеасимптотически приближается к прямой линии, наклон которой равен k (чемвыше k, тем круче наклон).Значение ординаты точки пересечения экстраполированного участка этойпрямой с осью ординат называют экстраполяционным числом.Как ясно видно из уравнения, описывающего эту прямую, экстраполяционноечисло равно числу мишеней n:10Доля выживших клетокn10.10.010Доза облучения, ГрТаким образом, в общем случае кривая выживаемости клеток вполулогарифмическом масштабе состоит из двух участков: т.н.

"плеча" илинейного участка.Однако, если число мишеней n=1, то уравнениеnN 1  1  e  kDN0преобразуется в следующее:N e kDN0После логарифмирования получаем:Nln kDN0Графически это выглядит так:17Доля выживших клеток (N/N0)10.10.010Доза облучения, ГрТ.о., видно, что кривая выживаемости, не имеющая плеча, является частнымслучаем, а именно, когда и число мишеней n=1, и ударность мишени тожеравна 1 (т.е.

одноударным-одномишенным вариантом).Ясно, что экстраполяционное число n для этого случая равно 1.Какими параметрами можно охарактеризовать эти кривые выживаемости?Рассмотрим кривые выживаемости неимеющие плеча и имеющие плечо.Кривая выживаемости, неимеющая плеча.1Доля выживших клеток (N/N0)0.370.10.010Доза облучения, ГрD37Для описания кривой выживаемости, не имеющей плеча, используется:• доза D0, которая определяется как доза, при которой выживаемостьуменьшается в e раз;• или доза D37 – доза, при которой выживает 37% облученных клеток.Для кривых выживаемости, не имеющих плеча, D0 = D37, что следует изопределения понятия D0: при дозе, равной D0, выживаемость уменьшается в eраз:N11  0,368  0,37 .N 0 e 2,718Таким образом, при уменьшении выживаемости в e раз от исходного уровня(т.е.

при облучении в дозе D0) выживаемость составит 37%, т.е. D0=D37.Кривая выживаемости, имеющая плечо.18100.37Доля выживших клетокn10.1eDqD00.010D37Доза облучения, ГрДля описания кривой выживаемости, имеющей плечо, используютсяследующие параметры:1. n – экстраполяционное число, определяется как значение ординаты в местеее пересечения с экстраполированным прямолинейным участком кривойвыживаемости;2.

Dq – доза, соответствующая точке пересечения экстраполированногопрямолинейного участка кривой выживаемости с прямой параллельной осиабсцисс, проведенной на уровне 100%-ной выживаемости (Dq характеризуетвеличину плеча);3. D0 – определяется как прирост дозы, при котором выживаемость снижаетсяв е раз на прямолинейном участке кривой выживаемости.

Как можно понять изрисунка D0, Dq и n связаны друг с другом следующим соотношением:DqD0 ln n4. D37 – доза, при которой выживает 37% облученных клеток.В настоящее время на практике для описания кривых выживаемостиоблученных клеток во многих случаях ЧИСТО ФОРМАЛЬНОиспользуется именно уравнение, описывающее одноударнуюмногомишенную модель.Почему "чисто формально"? Потому, что в действительности по форме кривыхвыживаемости невозможно сделать однозначный вывод об ударности имишенности объекта.