Основные моменты, которые должны быть отражены в ответах студентов на эти вопросы и вопросы к экзамену, страница 8

они более радиочувствительны.Однако, через некоторый интервал времени популяция опухолевых клеток,состоящая сразу после облучения практически только из гипоксическихклеток, восстанавливает соотношение гипоксических и аэрированных клетокна первоначальном уровне. Это происходит в результате реоксигенациибольшей части выживших гипоксических клеток.

Таким образом, в опухоливновь появляется фракция радиочувствительных аэрированных клеток, чтопозволяет опять применить облучение для их эффективного уничтожения. Итак несколько раз до полного уничтожения опухоли. На рис. 6 представленасхема проведения фракционированного облучения опухоли с учетом процессареоксигенации.Определяющим фактором для успешного применения ионизирующегоизлучения против опухолевых клеток является выявление того временногоинтервала, который необходим для их реоксигенации, т.е. выбор оптимальногопромежутка времени между фракциями облучения.

Оказалось, что времяполной реоксигенации для различных видов опухолевых клеток можетсущественно различаться: для одних клеток оно может быть около 6 часов идаже менее, а для других – 1-3 суток и более. Клиническими исследованиямипоказано, что у большинства опухолей процесс реоксигенации длится1-2 суток, что и определяет график проведения фракционированногооблучения. Установлено также, что радиотерапия неэффективна в отношениитех опухолей, в которых процесс реоксигенации не наблюдается.33Таким образом, знание кислородного эффекта и феномена реоксигенацииопухолевых клеток дает возможность более эффективно применятьионизирующее излучение при радиотерапии злокачественныхновообразований и минимизировать индуцированные радиацией побочныеэффекты.11. Противолучевые химические средства. Классификация.

Механизмы действия.Показатели эффективности. Фактор изменения дозы. Примеры. Понятиеидеального радиопротектора.В 1948-1949 гг. две групп исследователей независимого друг от другасообщили, что некоторые химические соединения при введениинепосредственно перед облучением могут повышать радиоустойчивостьживотных.

Такие химические соединения получили название"радиопротекторов".Радиопротекторы вызывают сдвиг кривой гибели животных в область болеевысоких доз облучения:34Важной характерной особенностью химических радиопротекторов является то,что они проявляют эффективность при введении ТОЛЬКО ДО ОБЛУЧЕНИЯ.Именно поэтому их также часто называют химическимирадиопрофилактическими средствами (или химическими радиозащитнымисредствами).Наибольшую эффективность химические радиопротекторы проявляют привведении за 10-30 минут до облучения.

При введении после облучения этивещества не вызывают увеличение устойчивости к облучению.Вещества, которые снижают радиационной поражение при введении послеоблучения иногда называют химическими радиотерапевтическими средствами.Однако, это название в отношении химических веществ, снижающихрадиационное поражение при введении после облучения, не получилоширокого распространения, т.к. данный термин уже использовался дляобозначения лекарственных средств, в состав которых входят радионуклиды идействие которых основано на лечебном действии ионизирующего излученияот этих радионуклидов.Для обобщенного обозначения химических средств, действующих привведении до или после облучения часто используют термин "противолучевыехимические средства".В качестве основного показателя эффективности действия радиопротекторовиспользуют т.н.

"фактор изменения дозы" (ФИД) [dose-reduction factor (DRF)][ранее часто использовался термин ФУД – фактор уменьшения дозы]:ФИД ЛД 50 при введении радиопротектораЛД 50 без радиопротектораВ качестве ЛД50 обычно используют ЛД50/30 (т.е. исследуют, как этотрадиопротектор защищает от кроветворного синдрома) или иногда ЛД50/30 илиЛД50/7, ЛД50/8 или ЛД50/10 (т.е. исследуют, как этот радиопротектор защищает откишечного синдрома).Еще одним важным показателем эффективности радиопротекторов (а точнее –показателем безопасности применения) является, как и для другихлекарственных препаратов, т.н.

"терапевтический индекс" (TI).Терапевтический индекс показывает во сколько раз эффективная дозапрепарата ниже его токсической дозы. Это очень важный показатель длярадиопротекторов, т.к. многие из них проявляют радиозащитнуюэффективность при дозах весьма близких к токсическим дозам препарата. Чемшире терапевтический индекс, тем безопаснее использование радиопротектора.Чем уже терапевтический индекс, тем больше неблагоприятных побочныхэффектов может вызвать применение радиопротектора при его использованиив радиозащитной дозе.При первичной оценке радиозащитной эффективности химических соединенийзначение ФИД обычно не определяют (т.к. для этого требуется проведениезначительно более масштабных экспериментов), а ограничиваютсяопределением разности в выживаемости между 2 группами облученныхживотных (обычно мышей), получавших и неполучавших исследуемоехимическое соединение.

Дозу облучения при первичной оценке радиозащитнойэффективности химических соединений выбирают в районе ЛД80-90/30.35Одним из первых двух обнаруженных в 1949 г. химических радиопротекторовбыл цистеин – аминокислота, содержащая тиольную группу:После этого в радиобиологии начался длившийся более 20 летисследовательский бум в области поиска и направленного синтеза химическихсоединений, обладающих радиозащитными свойствами. А разработкаэффективных противолучевых химических средств стала одной из основныхцелей радиобиологии.За последующие 20-30 лет после открытия первых радиопротекторов в разныхстранах мира было исследовано несколько сот тысяч химических соединенийна радиозащитную эффективность. Среди них было обнаружено около 50тысяч химических соединений, обладавших в той или иной степенирадиозащитными свойствами.

Но, к сожалению, только несколько из них моглибыть использованы в отношении человека (и то лишь в специфическихконтролируемых условиях).Наиболее интенсивные исследования радиопротекторов проводились в годыхолодной войны (1950-1970 гг.) в США и СССР. В США основныеисследования проводились с 1959 по 1973 гг. в Исследовательском армейскоминституте имени Уолтера Рида (Walter Reed Army Institute of Research), гдебыло синтезировано и протестировано на радиозащитную эффективностьпримерно 4400 химических соединений.

В СССР основные исследованиярадиопротекторов проводились в Институте биофизики Министерстваздравоохранения.Классификацию радиопротекторов обычно проводят по следующимпринципам:1) по эффективности (по величине ФИД),2) по механизмам действия,3) по химической структуре или наличию определенных химических групп,4) по длительности действия,5) по происхождению (искусственно синтезированные или природногопроисхождения.По радиозащитной эффективности радиопротекторы подразделяют на:- слабые (ФИД < 1,2),- умеренные (1,2 < ФИД <1,5),- сильные (ФИД > 1,5).Наиболее сильные радиопротекторы имеют ФИД от 2 до 2,7 (у мышей вотношении гибели от кроветворного синдрома после острого облучениярентгеновским излучением).ВАЖНО ОТМЕТИТЬ, что практически все химические радиопротекторыэффективны только при действии редкоионизирующего (рентгеновского и γ-)излучения.

Известно лишь очень небольшое число радиопротекторов,защищающих от нейтронного излучения.Химические радиопротекторы не защищают от α-излучения!!!Классические химические радиопротекторы не защищают от хроническогооблучения!!!36Среди основных предполагаемых механизмов действия радиопротекторовследует отметить следующие:1) перехват свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК),2) индукция гипоксии в организме,3) обратимое ингибирование синтеза ДНК,4) образование смешанных дисульфидов (защита сульфгидрильных группжизненно важных биомолекул),5) ускорение реституции (восстановления) ДНК благодаря способностирадиопротекторов легко отдавать (донировать) атом водорода,5) ингибирование апоптоза.Существовало и существует довольно много предположений и о другихвозможных механизмах действия радиопротекторов.Эффективные радиопротекторы были обнаружены в различных классаххимических, однако наиболее эффективные радиопротекторы относятся, восновном, к двум классам, а именно к 1) аминотиолам (меркаптоалкиламинам)и другим серосодержащим соединениям и 2) индолилалкиламинам.Простейшим эффективным радиопротектором из класса аминотиолов является2-меркаптоэтиламин (другие названия – МЭА, цистеамин, меркамин):МЭА является продуктом декарбоксилирования аминокислоты цистеина иболее эффективным радиопротектором (ФИД = 1,7) чем цистеин.