В.И. Иванов - Генетика, страница 102

Медииинекая генетика видной цгели между первым и вторым пальцами ~ ю ногах, диастему (увеличение расстояния между передними резцами), расщепление кончика носа и другие. 3. Для аномалий половых хромосом, в противоположность аутосомным синдромам, не характерно наличие выраженного интеллектуального дефицита, некоторые бюльные имеют нормальное или лаже выше среднего умственное развитие. У большинства больных с аномалиями половых хромосом возникает бесплодие и невынашивание беременности. Необходимо отметить, что бесплодие и самопроизвольное прерывание беременности при аномалиях половых хромосом и аутосом имеет различные причины.

При аномалиях аутосом прерывание беременности часто обусловлено наличием хромосомных перестроек, несовместимых с нормальным эмбрио- ~ ил ьны м развитием, или элиминацией несбалансированных по хромосомному матери глу зигот, эмбрионов и плодов. При аномалиях половых хромосом в большинстве случаев наступление беременности и ее вынашивание не~юзможно по причине аном;шии сперматозоидов или аплазии или резкой гипоплазии, как наружных, так и ьч ~у~ ренних половых органов. В целом, аномалии половых хромосом приводят к возникновению менее выраженных клинических симптомов, чем аномалии аутосом.

4. Тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения нормального и аномального клеточных клонов. 5. Полные формы хромосом ных аномалий характеризуются более тяжелыми клиническими проявлениями, чем мозаичные. '1йким образом, учитывая все клинико-генетические и генеалогические данные 1юлга ~ых с хромосомными синдромами, показания к исследованию кариотипа у де~сй и взрослых следующие: ° малый вес новорожденного при доношенной беременности; ° врожденные пороки развития двух и более органов и систем; ° врожденные пороки развития двух и более органов и систем в сочетании с олигофренией; ° недифференцированная олигофрения; ° бесплодие и привычное невынашивание беременности; ° наличие сбалансированной хромосомной перестройки у родителей или сибсов и робандов.

20.2.1. КЛИНИКО.ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНДРОМОВ, СВЯЗАННЫХ С АНОМАЛИЯМИ ПО ЧИСЛУ АУТОСОМ Наиболее распространенный тип количественных аномалий хромосом — трисомии и тетрасом ии по одной из пар. У живорожденных чаще всего встречаются трисомни по 8, 9, 13, 18, 21 и 22 аутосомам. При возникновении трисомии по другим аутосомам 1особенно большим метацентрическим и субметацентрическим), эмбрион оказывается нежизнеспособным и гибнет на ранних сроках внутриутробного развития.

Летальный эффект имеют и моносомии по всем аугосомам. 4!ч Гпмнп 20.7ГГн~м~нонгпм пппмнннн н Онннмнмннм нмн < нш)ромм Вьцюлюоглва нитопщстических вари;ппа ~рисомий: тронснокоянонныи и регуннгнннн. Первый варищ гг достаточно редко выс ~у~ щсг в качестве этиологического факзора и сосгащяст ~~с более 5% всех слу юсв ц>исомий по аутосомам. Тра~~слюкациошпяс варианты синдромов хромосомпых грисомий могут появляться у потомков носиьелей сбалансированных хромосомпых перестроек (чаще всего, робертсоновских или реципрокных транслокаций и инверсий), а также возникать де ноно.

Осттшьныс 95% случаев трисомий по аутосомам представлены регулярными трисомиям и. Существует две основные формы регулярных трисомий: полная и мозаич— ~ ввь В подавляющем большинстве случаев (до 98%) обнаруживаются полные формы, возникновение которых может бьггь обусловлено, как гаметическими мутациями (нсрасхождением или анафазным отставанием хромосомы при мейотическом деле~ ~ин одной единственной гаметы), так и наличием сбалансированных хромосомных |перестроек во всех клетках родителей. В редких случаях наследование количественпых хромосомных перестроек происходит от родителей, имеющих полную форму трисомии (например, по Х- или 21-хромосоме), Мозаичные формы трисом ий составляют около 2% всех случаев и характеризуются различным соотношением нормальных и трисомных клеточных клонов, которое и определяет вариабельность клинических проявлений. Приводим основные клинико-цитогенетические характеристики трех наиболее распространенных вариантов полных трисомий по аутосомам у человека.

20.2,1.1. ТРИСОМИЯ ПО 21-й ХРОМОСОМЕ, ИЛИ СИНДРОМ ДАУНА (СД) Синдром был впервые описан английским врачом Дж. Дауном в 1866 г., а цитогенетически охарактеризован Ж. Леженом в 1958 г, Эго наиболее распространенная хромосомная патология, встречающаяся с частотой 1:700-800 новорожденных. Оба пола поражаются одинаково часто. 95% всех случаев синдрома Дауна представлено регулярной трисомией, возникающей в результате нерасхождения хромосом в мейозе и лишь 5% обусловлено наличием унаследованной от родителей или возникшей де почо робертсоновской транслокацией с вовлечением 21 хромосомы.

Наиболее часчо (примерно в 80% случаев) нерасхождение хромосом происходит во время первоць мейотичес кого деления, причем, в 2/3 случаев в женских половых клетках. Важно отметить, что вероятность нерасхождения значительно возрастает при увеличении возраста женщины. Так, частота рождения детей с синдромом Дауна у 20-летних женшин составляет 1:1800, у 30-летних — 1: 1000, а у 40-летних — 1: 100 новорожденных. В подавляющем большинстве случаев (98%) выявляется полная форма СД, и лишь 2% больных имеют мозаичный вариант заболевания.

В настоящее время патогенетические механизмы возникновения клинических симптомов при увеличении хромосомного материала окончательно не расшифрованы. Предполагают, что ключевая роль в возникновении умственной отсталости при СД принадлежит увеличению дозы гена фермента суперокснддисмугазы, локализован~ юго в области г(22.3. Клиничсскиесимптомы СДоченьспецифичны и позволяютдиагностироватьболсзнь уже в родильном доме. Больные имеют характерное уплощенное ли~ Ю, монго- ц~ктл // Милициь лии.тт'тили чли Рис. 20.2. Синдром Дауна. (Из: й.Е Мае11ег, 1.лу. Ъоапв, 2001) лоидный разрез глаз, эпиканг, короткий нос с плоской спинкой, макроглоссию (рис.

20.2.), брахнцефалию, низко расположенные, как правило, деформированные ушные раковины. Еще одно проявление СД вЂ” изменение дерматогл ифики: присутствие длинной поперечной складки на ладонях и двух кожных складок на мизинце. Кисти больных обычно короткие и широкие с клннодактилией мизинцев. Пороки сердца отмечаются у 53% больных, пороки развития желудочно-кишечного тракта — у 15% пораженных, аномалии почек выявляются лишь в 6% случаев. Для всех больных характерна мышечная гипотония и снижение роста, у взрослых, как правило, обнаруживается избыточный вес тела.

Наиболее важный симптом при СД вЂ” олигофрения различной степени тяжести. Дети с СД обычно ласковы, терпеливы, послушны, по в ряде случаев, при использовании специальных обучающих программ приводит к овладению ими навыков самообслуживания, определенной социальной адаптации и даже освоению облегченной школьной программы. Продолжительность жизни больных с СД, как правило, снижена, они редко доживают до 40-летнего возраста, по связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета, нарушением процессов репарации ДНК и формированием признаков преждевременного старения в мозге больных.

Смерть часто наступает от сердечной недостаточности, интеркуррентных и нфекщ1й, а в ряде случаев онкологических заболеваний, прежде всего, лейкемии. Диагностика заболевания осуществляется на основании клинического осмотра и анализа кариогипа больного. В случае выявления регулярной трнсомин по 21-й хромосоме исследование карнотипа родителей больного не проводят. Прн обнаружении транслокационной формы заболевания этот этап медико-генетического консультирования семьи абсолютно необходим.

Профилактика заболевания осуществляется ниии< 2<ККГиоии <илии< «лом<мои и обугоо<он ии<иг ими < ииндомн 4х! <и< ос<и<па<ни Лородооой <<иагностики, основанной на цитогснетичсском у<и,тра иукаи<м обсле<<о«а«ии «лола (гл.

25), '1;<кос обслслованис необходимо «рооп ли < и и двух ел у щях: 1) сели бсрсмсн< ил женщина старше 35 лсг (и связи со значительным увел ичс< ш < м риска возникновения хромосом ных перес <роек в этом возрасте); 2) сели у олн ого из родителей больного выявлена робертсоновская транслокаци< с вовлечением 21 хромосомы. 20,21,2, ТРИСОМИЯ ПО18-й ХРОМОСОМЕ, ИЛИ СИНДРОМ ЭДВАРДСА (СЭ) Синдром был впервые описан в 1960 г Дж. Эдварлсом. Больной с множестве< и <ы м < врожденными пороками развития имел добавочную хромосому из группы Е.