В.И. Иванов - Генетика, страница 100

Золотой стандарт ДНК-диагностики на сегодняшний день — комплексное использование и прямых и косвенных меюдов в каждом конкретном случае: подтверждение результатов косвеннойдиагиостики результатами прямой, и наоборот. Такой подход позволяет получить наиболее точный и адекватный резулыат. глава ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ И ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИМИ СИНДРОМЫ Хромосомные сицдромы — большая группа патологических состояний, возникаюших в результате аномалии количества и7или структуры хромосом человека.

Клинические проявления при хромосомных нарушениях наблюдаются с рождения и не имеют про>рслиентного течения, поэтому, правильнее называть эти состояния синдромами, а не заболеваниями. В отличие от синдромов наследственные болезни характеризуются варьиру>ошим возрастом начала и стадийносп ю течения, в процессе которого симптомы нарасшютилимодифицируютсятаким образом, что клиническая картина в начале и терми>дальной стадии может существенно различаться.

Часппв хромосом ных синдромов сосна>лив ет 5 — 7 на 1000 новорожденных. Однако эти показатели могли бы быть значителы ю выше, если бы всем эмбрионам с хромосом ными перестройками удавалось пройти пол пью цикл внутриу>рсбного развития и родиться. Аномалии хромосом дос>аточно часю возникают, как в половых, так и в соматических клетках человека. Предпалагае>ся, по около 50% всех спонтанных абортов обусловлены наличием хромосом ных перестроек у > иода. Около 30% оплодотворенных яйцеклегок погибает в предимплантационный период (первые 1Одней после оплодотворения) в связи с наличием хромосомных аномалий, которые нарушают координированную работу генов, экспрессирующихся в ран нем эмбриогенезе.

В первом триместре беременности половина всех случаев самопроиз>клп,нгл» прерывания беременности связана с хром осомными перестройками у эмбриона. Во яп>- ром триместре хром осомные перестройки являются причиной самопроизвольных вгиртов в 25% случаев. Гибель плода после 20 недель развития лишь в 10% случаев оказьв>аегся резулыатом хромосомной аномалии. Вероятносп прерывания беременности и ьч >угриу>рсбной гибели плода зависит от номера хромосомы, вовлеченной в перес >рой ау и типа аномалии. Так моносомии по аугосомам, как правило, обладают легальным ж)х мятом. Достаточно редко у живорожденных выявляются структурные перестройки хромосом 1, 2, 3. Наиболее жизнеспособны дети с аномалиями акроцентрических хромосом (13 — 15 и 21 — 22).

20Л. КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ У ЧЕЛОВЕКА В группе хромосомных аномалий принято вь>делать геномные и хромосомные мутации. Геиомиые мутации характеризук>тся увеличением полного набора хромосом 412 <)и< ни П, М«1и«ил<хинин«ники (пилиплии<)ии) или изменением количества хром<ком оо ол<юй из пар (аиеунлии<)ии). У человека описа<ю лна нида <ни<иплоидий — тринлоидии и эсэра<шоидии, характсризуюШисся соответственно трех- и четырехкратным увеличением числа гаплоидных наборов хромосом. Анеуплоидии могут выражаться и н унеличснии числа хромосом одной пары (трисомии и тетрасосомии), и в их уменьшении (моносомии). Полиплоидии, как правило, не совместимы с жизнью и встречаются у абортусов и мертворожденных.

Летальным эффектом во внутриутробном периоде обладают и моносомии по всем аутосомам. Наиболее частые геномные мутации у живорожденных — это тр псом и и по аутосомам и половым хромосомам и мои осом ни по Х-хромосоме. Существует два основных механизма возникновения анеуплоидий: 1) неправильное расхождение гомологичных хромосом в мейозе, в результате чего в одну половую клетку попадают дне хромосомы (это приводит к возникновению трисомной зиготы), а в другую ни одной (зигота окажется моносомной); 2) неправильное расхождение гомологичных хромосом в процессе конъюгации. К нарушению конъюгации хромосом могут приводить некоторые структурные хромосомные перестройки, например, пара- и перицентрические инверсии, а также увеличение размеров гетерохроматиновых участков хромосом.

Хромосомные мутации обусловливают различные изменения структуры хромосом. Хромосом ные мутации характеризуются значительным разнообразием и могут затрагивать одну или две хромосомы одной или нескольких пар. Наиболее часто в межхромосом ные перестройки вовлекаются две различные пары хромосом, однако, в редких случаях в хромосомной перестройке могут участвовать несколько пар хромосом. 20.1.1.

ХАРАКТЕРИСТИКА ВНУТРИ- И МЕЖХРОМОСОМНЫХ ПЕРЕСТРОЕК Необходимое условие возникновения внугрихромосомной структурной перестройки — наличие двух точек разрыва в одном или обоих плечах одной и той же хромосомы. Внутрихромосомными могут бытьделеции, дупликации, транслокации и инверсии. Именно эти типы ннутрихромосомных перестроек выявляются при разных видах патологии человека, Для образования межхромосомных перестроек, также как и внутрихромосомных, необходимы две точки разрыва.

Однако разрывы должны произойти в обеих хромосомах одной пары или в двух хромосомах из разных пар. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и инсерции (вставки участка хромосомы в несвойственное ему место). Подробно механизмы образования основных типов внутри- и межхромосомных перестроек рассмотрены в гл. 13. Основные межхромосомными перестройками являются транслокации. Вьщеляют реципрокные и робертсоновские транслокации.

Рецннрокные транелоканнн — это сбалансированные хромосомные перестройки, при которых весь генетический материал сохраняется, а изменения касаются только расположения генов в хромосомах. Механизм реципрокных транслокаций описан в гл. 13 и представлен на рис. 13 8, У носителей таких транслокаций обычно нет каких- ))шна 20,,а)игмпгтмагганг щиамигяи и обуграгмиг »инга ими ~ ыш)дымы Тнп» г нпрыапыян гаыиа партнера Тнпы ангп а нар Рис. 20.1.

Типы гамет у носителей транслокаций а — типы гамет у носителя реципрокной транслокаци; у фенотипически здорового носи геля сбалансированной реципрокной транслокации может быть 4 типа гамет и, соответственно, ожидаются потомки: 1) с нормальными фенотипом и генотипом; 2) и 3) — с синдромами, обусловленными частичной моносомией и частичной трисомией соответствующих вовлеченных в транслокацию хромосом; 4) с нормальным фенотипом, но, как и их родитель, являющиеся носителями реципрокной сбалансированной транслокации; б — типы гамет у носителя робертсоновской транслокации; у фенотипически здорового носителя робертсоновской транслокации может быть б типов гамет.

Генотипы и фенотипы возможных потомков у носителя робертсоновской транслокации гоЬ) 1421) представлены на схеме 414 Члпяь!(. Медячялгьая генеллм» либо клинических проявлений. Однако для их шлпмсзва существует онрсделешпяй риск возникновения хромосомных аномалий. Это связано с возможностью образования несбалансированных шмет во время мейотического деления клеток. Схема формирования гамет и образующихся при оплодотворении зигот у носителей транслокаций представлена на рис. 20.1. У носителей реципрокной транслокации могут сформироваться четыре типа гамет: 1) с нормальным набором хромосом; 2) и 3) с частичной нуллисомией по одной хромосоме и частичной дисомией по другой хромосоме, вовлеченных в транслокацию; 4) с наличием сбалансированной транс- локации.

Вероятность образования каждого из четырех типов гамет одинакова, в связи с чем можно ожидать, что риск рождения детей с несбалансированной хромосомной перестройкой для носителя сбалансированной перестройки составляет не менее 50%. Однако, величина ожидаемого риска значительно завышена, о чем свидетельствуют полученные эмпирические данные. Это связано с существованием механизма элиминации несбалансированных по хромосом ному материалу гамет, зигот или эмбрионов. В результате в семьях носителей реципрокных транслокаций значительно повышается риск спонтанного аборта или мертворождения, который достигает 30%. Транслокации второго типа называют робертсоновсквми. В них, как правило, вовлечены акроцентрические хромосомы.

Транслокационная хромосома может иметь одну или две центромеры. При наличии двух центромер (такую хромосому называют дицентриком) одна из них супрессирована. В результате разрывов короткие плечи двух хромосом утрачиваются, а их длинные плечи сливаются. Вместо четырех хромосом из двух пар образукпся три хромосомы, две из коюрых нормальные, а одна представлена длинными плечами хромосом обеих пар (см. рис. 13.10). Таким образом, при анализе хромосомного набора в кариотипе носителя такой транслокации обнаруживается 45, а не 46 хромосом. В большинстве случаев носители робертсоновской транслокации не имеют клинических проявлений, так как потеря коротких плеч акроцентрических хромосом может быть компенсирована функционированием других генов.

У носителей робертсоновской транслокации может сформироваться шесть типов гамет, однако, частота рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками у такого носителя ниже, чем можно было бы ожидать, что связано с элиминацией гамет, зигот или эмбрионов, имеющих хромосомную перестройку. В представленном на рисунке случае летальными будут зиготы, образовавшиеся в результате оплодотворения гамет с нуллисомией и дисомией по хромосоме 14, а также гамет с нуллисомией по хромосоме 21.