Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТимени М.В. ЛомоносоваХимический факультетНа правах рукописиЗадымова Наталья МихайловнаЖИДКОФАЗНЫЕ ДИСПЕРСНЫЕ СИСТЕМЫ КАК ОСНОВАМИКРОГЕТЕРОГЕННЫХ ПОЛИМЕРНЫХ МАТРИЦДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВСпециальность 02.00.11 – коллоидная химияДиссертацияна соискание ученой степенидоктора химических наукМосква  2014СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ…………………………………………….………………………………..6Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР1.1.Трансдермальная доставка лекарственных веществ……….....…......121.1.1.Строение кожи……………………….………………….………..................121.1.2.Массоперенос веществ через кожный барьер……….……..….…….……151.1.3.Усилители проницаемости кожи………………………….…....…….…....201.1.4.Трансдермальные терапевтические системы для доставкилекарств (пластыри)…………………………………………..…...……......261.2.Основные факторы устойчивости обратных вода/масло идвойных масло1/вода/масло2 эмульсий и перспективы ихприменения для трансдермальной доставки лекарств……..………...38Глава 2.

МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1.Методы исследования……………………………………………………...502.1.1.УФ-спектроскопия………………………………………………………..….502.1.2.Рефрактометрия…………………………………………………...……..…..512.1.3.Динамическое рассеяние света……………………………………...……...522.1.4.Статическое рассеяние света…………………………..……………….…..522.1.5.Дисперсионный анализ……………………………………………....……...542.1.6.Оптическая микроскопия…………………………………………..….……552.1.7.Атомно-силовая микроскопия………………………….…………..………552.1.8.Сканирующая электронная микроскопия……………………………..…...552.1.9.Тензиометрия …………………………………………….……………..…...562.1.10. Реологические методы …………………………………….…………..…....572.1.11.

Прецизионная турбидиметрия……………………………………......…….582.1.12. Определение массопереноса целевых компонентов черезмембраны и кожу человека (in vitro)……………………………………….602.1.13. Определение ферментативной активности белка..............………..……....632.1.14. Методики получения эмульсий и полимерных матриц……………….….652.2.2.2.1.Объекты исследования……………………………………………………67Липофильные лекарства …………………………..………………..………6722.2.2.Глобулярный белок лизоцим……………………………………………….682.2.3.Неионогенные поверхностно-активные вещества ………………………..702.2.4.Лимонен…………………………………………………………….……..…722.2.5.Полимеры………………………………………………………….………....72Глава 3..

МИЦЕЛЛЫ НЕИОНОГЕННЫХ ПАВ КАК НОСИТЕЛИЛИПОФИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ В ВОДНОЙ СРЕДЕ3.1.Солюбилизация липофильных лекарств в водныхмицеллярных растворах неионогенных ПАВ (обзор).....………...……753.2.Свойства двух- и трехкомпонентных мицелл Твин 80с солюбилизированными лекарством и усилителемпроницаемости кожи…………………………………………………..…..77Глава 4. ПРЯМЫЕ МИКРОЭМУЛЬСИИ – ПЕРСПЕКТИВНЫЕНОСИТЕЛИ ЛИПОФИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ4.1.Микроэмульсионные системы для трансдермальногоприменения (обзор)……………………..………………………………….954.2.Прямые микроэмульсии на основе лимонена (УП кожи)с инкорпорированным фелодипином…………………………….……1054.3.Прямые микроэмульсии на основе изопропилмиристата(УП кожи) с инкорпорированным амлодипином………….…………113Глава 5.

МИНИЭМУЛЬСИИ МАСЛО/ВОДА С ИНКОРПОРИРОВАННЫМИЛЕКАРСТВАМИ5.1.Роль оствальдова созревания в устойчивости миниэмульсийуглеводород/вода (обзор)…………………………………..…………….1205.2.Ингибирование оствальдова созревания – ключевого механизмадестабилизации миниэмульсий гептан/вода………………..…...……1255.3.Получение стабильных миниэмульсий гептан/вода симмобилизованным лекарством (фелодипином, амлодипином)…..140Глава 6.

РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА РАСТВОРОВ ПОЛИМЕРНЫХАДГЕЗИВОВ В НЕПОЛЯРНЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ6.1.Реологические свойства растворов полиизобутилена3в гептане………………………………………………..………………….1466.2.Реологические свойства растворов полиакрилата вэтилацетате………………………………………..………………………154Глава 7. ЭМУЛЬСИИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ, СОДЕРЖАЩИЕКОМПОНЕНТЫ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ СИСТЕМ, КАКОСНОВА ПОЛИМЕРНЫХ АДГЕЗИВНЫХ МАТРИЦДЛЯ ДОСТАВКИ ЛИПОФИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВ7.1.Обратные эмульсии на основе мицеллярных систем ирастворов липофильных полимеров  премиксыполимерных матриц...................................................................................1607.1.1.Эмульсии и пленки на основе полиизобутилена длядоставки фелодипина………………………………………………….......1617.1.2.Эмульсии и пленки на основе акрилового полимерадля доставки амлодипина………………………………..………………...1637.2.Эмульсии на основе прямых микроэмульсий с лекарствоми растворов липофильного полимера как премиксыполимерных матриц……………………………………………………...1667.2.1.Эмульгированные микроэмульсии и пленки на основеполиизобутилена для доставки фелодипина……………………………..1677.2.2.Эмульгированные микроэмульсии и пленки на основеакрилового полимера для доставки амлодипина………………...………1707.3.Двойные эмульсии масло1/вода/масло2, содержащиеполимерный адгезив, и матрицы на их основе для доставкилипофильных лекарств…………………………………………………..1757.3.1.Двойные эмульсии масло1/вода/масло2 на основе полиизобутиленови пленки для доставки фелодипина……………………………………….1767.3.2.Двойные эмульсии масло1/вода/масло2 на основе полиакрилатови пленки для доставки амлодипина………………………………...……..189Глава 8.

БАКТЕРИЦИДНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ МАТРИЦЫ СГИДРОФИЛЬНЫМ БЕЛКОМ ЛИЗОЦИМОМ НА ОСНОВЕЭМУЛЬСИЙ48.1.Прямые эмульсии и полимерные матрицы с лизоцимом…………..2068.2.Двойные эмульсии масло1/вода/масло2 и полимерные матрицы слизоцимом……………………………………………………….………...223ЗАКЛЮЧЕНИЕ и ВЫВОДЫ....................................................................................230СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………….2365ВВЕДЕНИЕРазработка новых лекарственных форм, повышающих биодоступность иэффективность действия уже имеющихся лекарств (Лк), – альтернатива внедрениюновых препаратов, позволяющая существенно сократить сроки и расходы,приобрела в последние десятилетия несомненную практическую и научнуюзначимость.К новым эффективным лекарственным формам принадлежат трансдермальныепластыри (ТП), способные обеспечить контролируемое поступление Лк через кожув кровоток с терапевтически оптимальной скоростью в течение длительноговремени (от 1 до 7 суток) [1, 2].

Использование ТП безболезненно и удобно,исключает потери, сопряженные с метаболизмом в желудочно-кишечном тракте ипечени, позволяет варьировать дозы и прекращать лечение в любой момент [38].Применение ТП снижает риск побочных эффектов как следствие нивелированияскачков концентрации Лк в крови. Для пациентов с хроническими заболеваниями,нуждающихся в постоянном и многократном пероральном применении Лк, иособенно для страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени,трансдермальная терапия особенно показана. В ряде случаев, когда пациентстрадает склерозом, находится без сознания или у него нарушены жизненноважные функции (например, отсутствует способность дышать и глотатьсамостоятельно), трансдермальная доставка Лк является хорошей и иногдаединственной альтернативой.Ключевой проблемой трансдермальной доставки (ТД) являются трудностипри проникновении Лк через кожу, имеющую сложное полислойное строение.Каждый слой кожи (эпидермис, дерма, гиподерма) характеризуется своеобразнойсложной морфологией и различной полярностью.

Верхний слой эпидермиса(роговой) является гидрофобным, по мере продвижения в глубинные слои кожисодержание воды, а значит и гидрофильность, возрастают. В эпидермисе неткровеносных капилляров, поэтому при трансдермальной доставке Лк обязательнодолжно поступить в дерму, где они имеются.В большинстве случаев главной составной частью ТП является полимернаяпленка (матрица), содержащая Лк в молекулярной (реже диспергированной) форме,усилитель проницаемости кожи (УП) и полимер (адгезив), обеспечивающий6хорошую адгезию к ее поверхности.

Как правило, такие полимерные матрицыполучают на основе расплавов или растворов, когда Лк и адгезив присутствуют водной и той же фазе (обычно липофильной). Такие ТП подходят для препаратов соптимальнымгидрофильно-липофильнымбалансоминеэффективныдлялипофильных Лк с низкой растворимостью в воде, диффузионный массопереноскоторых в глубинные слои кожи («живой» эпидермис и гидрофильную дерму, вкоторойрасположеныкровеносныекапилляры)затруднен,чтоснижаетбиодоступность препаратов.Липофильные Лк преобладают в фармакологии и медицине, но проблема ихнизкой биодоступности в настоящее время далека от решения и требует новыхнаучно-обоснованныхполимернаяматрицаподходов.содержитТрансдермальныежидкиепластыри,микродоменысвкоторыхлекарством(микрорезервуарный тип), считаются наиболее перспективными для доставкилипофильных Лк в биодоступной форме [9].

Такие матрицы визуально однородны(микродомены видны только под микроскопом), компактны, удобны, безопасны,расширяют круг трансдермально доставляемых Лк, позволяют инкорпорироватьцелевые компоненты различной полярности. Пластыри микрорезервуарного типадаже можно разрезать с целью уменьшения дозы Лк [9].