Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (Р. Марри - Биохимия человека в 2-х томах), страница 3

Реакции с участием церамида и СОР-холнна приводят к образованию сфингомиелина и других замещенных сфингозинов. Известны циклические производные цитидина, аналогичные вышеописанным циклическим производным аденозина н гуанозина. Нуклеотиды в составе кофермевтов Функциональными фрагментами многих коферментов являются нуклеотиды, структурно аналогичные пуриновым н пнримндиновым нуклеотидам (табл. 34.1). Таблица 34Л. Многие коферменты и родственные им соединения являются производными аденозинмонофосфата Активный метионин Аденилаты амино- кислот Активный сульфат 3'-5'-сАМР ХАО КАОР РАО СоА.БН СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛО1 И НУКЛЕОТИДОВ Синтетические аналоги пуриновых н пиримидиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов широко применяются в научных исследованиях и клинической медицине. Их использование основано на роли нуклеотидов как компонентов нуклеиновых кислот, определяющих такие жизненно важные функции клетки, как ее рост и деление.

Для деления необходим этап репликации ДНК, Это означает, что предшественники нуклеиновых кислот — нормальные пуриновые и пиримидиновые дезоксирибонуклеотиды — должны быть легко доступны. О 1 Рис. 34Л9. Структура двух синтетических аналогов пиримиднна 1еверху) и двух синтетических аналогов пурина 1енизу).

Рис. 34.26. Структура 6-азаурилина (гаева) и 8-азагуанина (справа). Нуклеотиды Аппопурмноп (пантин! О П Р-О ! О О О !! !! В-В-Π†Р†Π†Р! ! О- О 0 !3, ') Иминопроизводное Арааиноэмпцмтозин НО Н Азатиопрмн Рис. 34.2!. Структура 4-гидроксипиразолпирнмидина (аллопуринол), арабинозилцитозина (цнтарабин) и азатиоприна. Одна из наиболее важных групп лекарственных препаратов в онкологии †синтетическ аналоги пуриновьгх и пиримидиновых оснований и нуклеозидов.

Больным вводят препараты аналогов, имеющих такие изменения в структуре гетероцикла или углев одного остатка молекулы, которые после встраивания соединения в соответствующие клеточные компоненты обусловливают выраженные цито- токсические эффекты. Эти эффекты либо являются результатом ингибирования определенных ферментов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, либо связаны с искажением структуры ДНК при встраивании аналога.

На последнем принципе основано действие 5-фтор- или 5-иод-производных ура- О О О !! П !! В- Н-О-Р-О-Р-О-Р— О ! ! ! О О О Исходный (гидролизуемый! нуклеозидтри4эосфвт !3, ') Метиленовое производное О О:, О !! П: П В вЂ” й — Π— Р— Π— Р, . Р— О ! ! ! О О О Рис. 34.22. Синтетические производные нуклеозидтрифосфата, не способные к гидроднтическому освобождению концевой фосфатной группы.

Обозначения:  — пуриновое или пнримидиновое основание; й — — рибоза или дезоксирибоза. В верхней части рисунка изображен исходный (гидролизуемый) нукдеозидтрифосфат; в центре — !). у-метиленовое производное, внизу -- !), т-иминопроизводное (обе формы негидролизуемые).

цила или дезоксиуридина. Первый является аналогом тимина, второй — тимидина (рис. 34.19). Широко используются в клинике также 6-тиогуанин и 6- меркаптопурин. В обеих молекулах гидроксильные группы в положении 6 замещены на тиольные. Клинические испытания успешно прошли также производные пуринов и пиримидинов, у которых гетероцикл содержит дополнительный атом азота, например 5- или 6-азауридин или азацитидин и 8- азагуанин (рис.

34.20). П урин оный аналог 4-гндроксипиразолпиримидин (аллопуринол) широко используется как ингибитор ксантиноксидазы и биосинтеза пуринов де поуо. Он применяется для лечения гиперурикемии и подагры. Нуклеозиды, содержащие в качестве углеводного компонента арабинозу вместо рибозы, например цитарабин (арабинозилцитозин Ага-С), хорошо зарекомендовали себя при лечении рака и вирусных инфекций (рис. 34.21). Азатиоприн, катаболизируемый 1п у(уо в 6- меркаптопурин, успешно применяется при трансплантации органов в качестве агента, подавляющего реакцию иммунологического отторжения. В течение нескольких лет изучалась антивирусная активность целой серии аналогов нуклеозидов. Один из них— 5-иод-дезоксиуридин — — оказался эффективным при местном лечении герпесного кератита. 14 Глива 34 К настоящему времени синтезировано значительное число негидролнзуемых аналогов ди- и трифосфатов пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов.

Такие аналоги позволяют исследователю ответить на вопрос: связан ли наблюдаемый биохимический эффект дн- и трифосфатов нуклеозидов с их гидролнзом или же он является результатом взаимодействия со специфическими нуклеотид-связывающими центрами ферментов или регуляторных белков. На рис. 34. 22 представлены два негид- ролизуемых аналога гуанозннтрифосфата этого ти- па. ЛИТЕРАТУРА НеЫегвоп ХГ., Рагегвоп А. К.Р. 1чис1ео6де МегаЬо11вт: Ап 1п1годисйоп, Асадеппс Ргевв, 1973.

М1сйегвоп А. М. ТЬе СЬегтвпу ог" Хис1еовЫев ппд 1Чис1ео6- йев, Асадепйс Ргевв, 1963. Ртивой И'. Н., Н'агг10. С. 1Чис1еов16е апа1оав вгйЬ апбига1 асйигу, В1осЬет. РЬаппасо1., 1976, 25, 1233. Глава 35 Метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов Виюиор Родузпл ВВЕДЕНИЕ БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ УСВОЕНИЕ Эта глава посвящена обсуждению метаболизма пуринов„пиримидинов, а также соответствующих нуклеозидов и нуклеотидов. Ни сами нуклеотиды, ни исходные пуриновые и пнримидиновые основания, поступающие в организм человека с пищей, не включаются ни в нуклеиновые кислоты тканей человека, ни в пуриновые или пиримидиновые коферменты, такие, как АТР или ВАР.

Даже если пища богата нуклеопротеинами, клетки человека все равно синтезируют предшественники нуклеиновых кислот из амфиболических промежуточных соединений (интермедиатов). Путь синтеза сне почо позволяет синтетическим аналогам пуринов и пиримидинов с антиканцерогенными свойствами включаться в состав ДНК. Скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых рибо- и дезоксирибонуклеотидов является объектом тонкой регуляции. Сформировались механизмы, обеспечивающие такой уровень продукции этих соединений во времени, который удовлетворяет постоянно меняющиеся физиологические потребности организма.

Наряду с синтезом с1е почо включаются так называемые пути «спасения», благодаря которым происходит реутилизация пуриновых и пиримидиновых оснований высвобождаемых из нуклеиновых кислот при деградации ш что. К заболеваниям, которые связаны с нарушениями обмена пуринов и пиримидинов, относятся подагра, синдром Леша— Найхана, синдром Рейе, недостаточность аденозиндезаминазы, недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы. Млекопитающие и большинство низших позвоночных являются «прототрофами» в отношении пуринов и пиримидинов.

Другими словами, они способны синтезировать пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды йе по~о. Хотя млекопитающие и потре- бляют с пищей значительные количества нуклеиновых кислот и нуклеотидов, их жизнедеятельность не зависит от всасывания этих веществ или соответствующих продуктов распада. Нуклеиновые кислоты поступают в организм с пищей главным образом в составе нуклеопротеинов и высвобождаются в результате действия протеолитических ферментов кишечника. Панкреатический сок содержит рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, гидролизующие нуклеиновые кислоты до нуклеотндов.

Полинуклеотидазы или фосфоэстеразы кишечника, дополняя действие панкреатических нуклеаз, также гидролизуют нуклеиновые кислоты до мононуклеотндов. Далее, под воздействием нуклеотидаз и фосфатаз происходит гидролиз нуклеотндов ло нуклеозидов„которые либо всасываются„либо под воздействием фосфатаз слизистой кишечника деградируют до пуриновых и пиримидиновых оснований. Основания могут подвергаться окислению: гуанин, например, окисляется до ксантина и затем до мочевой кислоты; аденозин превращается в инозин, затем в гипоксантин и далее в мочевую кислоту (рис.

35.1). Мочевая кислота всасывается в кишечнике и затем выделяется с мочой. В организме человека большая часть пуринов, высвободившихся из нуклеиновых кислот, которые поступают с пищей, превращается в мочевую кислоту (при этом не происходит их включения во вновь образующиеся молекулы нуклеиновых кислот). Свободные пири мидины, скармливаемые крысам, также в основном катаболизируются и выделяются без включения в нуклеиновые кислоты тканей организма.

Таким образом, нуклеиновые кислоты пиши практически не выступают в роли поставщика непосредетвенных предшественников нуклеиновых кислот тканей организма. Другие результаты получены при парентеральном введении нуклеотидов и нуклеозидов. Инъецированный тимидин может включаться в ДНК без всяких изменений. Этот факт послужил основой важного метода введения метки в ДНК различных биологических объектов (как 1п что„так и ш чего). Для этих целей применяют ['Н1-тимидин, т.е.

ти мидии, содержащий тритий — радиоактивный изотоп водорода. Глава 35 нн: нн Нгй нон,с Инозин Гувнозин Рибозо-1- фосфвт Рибозо-1-фосфв о Нй н н Ксан тин Гииоксвнтин Гуанин ог н н г Мочевая кислота Рис. 3$Л. Образование мочевой кислоты из пуриновых нуклеозидов. Промежуточные продукты этого пути-- пурнновые основания (гипоксантин, ксантин и гуанин). Пуриновые дезокснрибонуклеозиды расщепляются с использованием тех же ферментов, локализованных в слизистой желудочно-кишечного тракта млекопитающих.

нон,с/~, с сн с — с он он Аавн овин н,о НЪн н/ с с с с он он о нон,с с н Н~Н Н,Г с с — с г ° он он ~ -"-~ й ")) лгетиболизм луриловык и пиримидииовых луклеотидов 17 ПУ РИНЫ Биосинтез пуриновых нуклеотидов У человека и других млекопитающих пуриновые нуклеотиды синтезируются для обеспечения потребностей организма в мономерных предшественниках нуклеиновых кислот, а также в соединениях, выполняющих другие функции, описанные в гл. 34. У некоторых позвоночных (птицы, земноводные, рептилии) синтез пуриновых нуклеотидов несет дополнительную функцию — является частью механизма, с помощью которого выводятся излишки азота в виде мочевой кислоты; такие организмы называют урикотелическими. Организмы, у которых конечным продуктом азотистого обмена является мочевина (как у человека), называют уреотелическими.