Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1990), страница 6

С другой стороны, Кимура проводит ясное различие между положительным (приспосабливающим) отбором, который, как он полагает, очень редко действует на молекулярном уровне,и отрицательным отбором, благодаря которому происходит элиминация большого числа вредных мутаций. Он даже дает оценку, согласно которой нейтральными (или слабо вредными) могут быть лишь = 10'Ь всех новых мутаций; м90'Ь новых мутаций относятся к категории безусловно вредных и не имеют шансов зафиксироваться в популяции. Гипотеза «нейтральности» вызвала жаркие дискуссии среди генетиков-популяцио- 7. Эволюции человека 21 вистов. Отчасти они вызваны неправильным пониманием отдельных положений данной гипотезы, что убедительно разьясллется самим Кимурой 1" 194 Ц.

Чтобы понять эту гипотезу, необходимо уяснить два следуюппзх момента. 1. В 1960-е годы была обнаружена громадная генетическая изменчивость на уровне белков и соответственно ДНК. С помощью методов определения аминокислотных последовательностей удалось выявить различия между гомологичными белками разных видов, а также между родственными белками одних н тех же видов. Изучение генетического кода вскрыло новые источники изменчивости, нуждающиеся в дальнейшем исследовании. Огромное количество ДНК, обнаруженное в эукариотической клетке (разд.

2.3.1.)), породило вопрос о функции избыточной ДНК и возможной причине этого феномена. Связаны ли большое количество ДНК и ее значительная изменчивость с естественным отбором, как это предполагалось неодарвиновской теорией эволюции, или же на молекулярном уровне большее значение имеют случайные процессы? Если бы решающим фактором был, как это предполагалось общепринятой синтетической теорией, отбор, то его действие испытывало бы огромное число сайгон ДНК. 2. Кимура разработал математические диффузионные модели, которые позволяют получить ответ на вопрос: «Какова вероятность того, что отдельный мутант, возникший в популяции конечного размера, рано или поздно распространится по всей популяции?» (т.

е. оценить вероятность фиксации гена, разд. 6.4.1и 6.4.2). В своей классической работе он сформулировал эту проблему и ее решение следующвм образом: «Рассмотрим популяцию численностью в М особей.... Если мы заглянем достаточно далеко в будущее, то увидим, что вся популяция генов данного определенного локуса происходит от одного-единственного аялеля, имеющегося в нынешнем поколеввн.

Это результат фатального процесса случайного генетического дрейфа ". Если в нынешнем поколении аллель А, имеет частоту р, вероятность того, что удачливым аллелем, от которого произойдет вся популяция генов, будет А„ а не какой-нибудь другой аллель, равна ... р. Теперь, если мутация возникает с частотой р на ген на поколение, то число новых мутантов по этому локусу в нынешнем поколении составляет ар з'. Кроме того, вероятность, что данный ген рано нлн поздно зафикснруется в популяции, равна 1/2М. Таким образом, вероятность возникновения в этом поколении какого-либо мутант- ного гена и его фиксации в данной популяции равна 1 21«р х — = р, 2Ж т.

е. независимо от размера популяции частота нейтральной генной замены равна частоте мутаций». Позднее Кимура несколько скорректировал этот тезис, заметив, что мутант, селективно невыгодный в болыпой популяции, может быть нейтральным в небольшой и, таким образом, в малых популяциях скорость замен на самом деле будет выше. В своих модельных расчетах Кимура рассматривал случайное мутирование как процесс, независимый от времени. В широко известной монографии 119411 он пишет, что основываясь на положении о случайной фиксации мутаций, зависящей только от их частоты, можно сделать предсказание о линейности накопления генетических различий с течением времени, существующей независимо от изучаемого вида, продолжительности его поколения и других параметров.

Пределы скоростей фиксапни замен определялись только ограничениями, налагаемыми функциональными требованиями к генам и их продуктам — белкам: «отрицательный» отбор элнминировал макромолекулы, содержащие замены оснований и аминокислот, не совместимые с нормальным выполнением " Это положение следует из законов, лежащих в основе процесса случайной фиксации; разя. 6.4. и Гле М = размер популяций. 22 7. Эволюция человека функции. Различия скоростей эволюции белков (табл. 7.4) могут в полном соответствии с общепринятой теорией объясняться этим отрицательным отбором.

Единственное, что она отвергает,— это объяснение существования различных последовательностей, поддерживаемых в ходе эволюции, соответствующими различиями в действии положительного отбора. Справедливость и значение гвпотезы нейтральности для понимания определенных аспектов эволюции можно оценить, выяснив, подтверждают илн опровергают имеющиеся реальные данные те следствия, которые вытекают из этой теории.

Они касаются эволюционных изменений ва уровне аминокислотных последовательностей (т. е. аминокислотных замен в белках) и на уровне нуклеотидиых последовательностей (т. е. замен оснований в ДНК). Как уже отмечалось, одно из важнейших следствий гипотезы нейтральности— это положение о линейной зависимости частоты накопленных замен от времени, т. е. предсказание существования лэоленулярных часов эволюции. Для проверки концеппин эволюционных часов требовались оценки времени разделения соответствующих ветвей филогенетического древа, полученные с использованием независимой шкалы времеви, основанной, например, на палеонтологических данных. Участники ведушихся в литературе дискуссий относительно рассматриваемого следствия из гипотезы нейтральности часто оперируют этими данными.

Для обоснования концепции эволюционных часов приводят, например, следующий аргумент: некоторые глубоководные виды рыб с незапамятных времен обитают в океане и экологические условия нх обитания должны быть очень сходны, если не одинаковы, на протяжении всего времени нх существования; тем не менее эволюция белков этих рыб протекала с постоянной скоростью. а- и б-цепи гемоглобина у млекопитающих, отличных у человека, со времени разделения дивергировали в такой же степени, как а- и б-цепи гемоглобина человека и гемоглобина рыб. С другой стороны, более детальные исследования некоторых частей «филогенетических древ» выявили отклонения от ли- нейной зависимости: например, эволюция белков приматов протекала медленнее, чем ожидалось на основании гипотезы молеку- лярных эволюционных часов. Аргументы против универсальности гипотезы нейтральности.

Дискуссия о гипотезе нейтральности развернулась и в теоретической популяционной генетике. Достаточно сказать, что основываясь на конкретных допущениях, можно прийти к выводам, отличным от тех, что были получены Кимурой (см., например, работу Ивенса ~17573). В идеале теория н вытекающие из нее положения должны проходить экспериментальную проверку.

К числу бесспорных относятся следующие тезисы: 1) многие виды мутаций приводят к генетическим дефектам. Однако такие мутации селективно вредны и быстро злиминируются из популяции; 2) лругие мутации подвергаются специфическим формам отбора, поддерживающим генетический полиморфизм либо в результате гетерознса (разд. 6.2.1.3), либо посредством частотно-зависимого отбора (разд. 6.2.1.5); 3) многие аминокислоты, локализованные в тех нли иных сайтах белков, в современных условиях не имеют никакого ощутимого селективного преимущества по сравнению с аминокислотами, которые они заместили в ходе эволюции.

Возможно, что какая-то доля мутаций в период фиксации все же обладала слабым селективным преимуществом. Некоторые недавно полученные данные свидетельствуют о следующем: 1) если функция какого-либо генного продукта уже установилась„отбор будет стремиться сохранить функциональные характеристики или даже несколько их улучшить., Поэтому замена одной аминокислсты на другую„имеющую сходные конформационные и биохимические свойства, должна поддерживаться отбором ~1509; 19071. И действительно, существует сильная корреляция между биохимическим сходством аминокислот и вероятностью замещения; 2) если мутант возникает, скажем, в результате дупликацни, то ожидается, что 7.

Эволюция человека 23 отбор будет приспосабливать его к выполнению какой-то новой функции; при этом частота данной аминокислотной замены, по-видымому, будет расти. Это положение основано на данных о гемоглобинах, частота аминокислотных замен в которых после возныкновения лупликаций увеличивалась [1927]. Заметим, однако, что некоторые исследователи высказывают сомнения в достоверности палеонтологических данных, на которых базируются филогенетические древа [1941]; 3) гипотеза нейтральности утверждает„что многие (а возможно и большинство) существующие в современной популяции человека системы полиморфизма не поддерживаются отбором и представлены нейтральными аллелями, находящимися ва пути к фиксации посредством случавыого дрейфа.

На первый взгляд кажется, что распрешлеияе редких и обычных электрофоретичесхих вариантов противоречит этому постулату (см. равд. 6.1.1; рис. 6.4). Наблюдаемое распределение строго бимодалъно; существует группа с отыосительно высоиии (промежуточными) генными частотамя, которая„вероятно, поддерживается за счет преимущества гетерозигот и частотяо-зависимого отбора. Кроме того, имеется группа с низкими частотамы, в нее могут входить гены, не обладающие каким-либо селектввным пренмуществом или вредностью и поддерживаемые посредством дрейфа.

Гыпотеза нейтральности предсказывает относительно высокую частоту различных редких и обычных (частота гена >0,9) вариантов и более низкую частоту ва)вяштов, встречающихся с промежуточвыми частотами; такое распределение, очевидно, отличается от фактического, построенного на основе реальных данных. Однако пока очень трудно установить, что кмеыно обусловило характер полученного распределения — преимущественно генетический дрейф нейтральных аллелей, сочетание различных форм отбора или же и то и другое вместе; 4) эта гвпотеза может также обсуждаться ыа материале, полученном при изучении ДНК.

Например, замены оснований, не приводящие к замещениям аминокислот (особенно оснований в третьих позициях кодоыов), являются, как было обнаружено, более распространенными, чем замены, вызывающие такие замещения; особенно вариабельными оказались последовательности ДНК нетранскрибируемых районов. Эти положения относятся также и к внутривидовой изменчивости человека, у которого описано множество систем полиморфизма по сайтам рестрикции ДНК (разд. 2.3.3.9 и 6.1.2).

Согласно недавно полученной оценке [328], средняя гетерозвготность на кодон по некодирующим последовательностям ДНК генома человека, вероятно, примерно в десять раз выше, чем по кодирующим. Кроме того, скорость замещения оснований в функционально инертных псевдогенах, например в псевдогене НЬа мьппн (разд. 4.3), повидимому, выше, чем в его активных дубликатах [1953]. С другой стороны, сравнение мРНК б-цепей гемоглобиыов человека, мыши и кролика не дало каких-либо указаний, свидетельствующих о случайности замен, ожидаемой на основании гипотезы нейтральности; напротив, характер распределения замен оснований был явно неслучайным [1918]. Многие данные, использовавшиеся для обоснования и опровержения гипотезы нейтральности, можно трактовать по-разному.