timin_o_a_lektsii_po_obschey_biokhimii (1) (832543), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Чаще всего такойгруппой является фосфорная кислота, реже метильные и ацетильные группы. Фосфорилирование фермента происходит по остаткам серина, треонина, тирозина. Присоединение фосфорной кислоты к белку осуществляют ферменты протеинкиназы, отщепление – протеинфосфатазы.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г)67Ферменты могут быть активны как в фосфорилированном, так и в дефосфорилированном состоянии. Например, ферменты гликогенфосфорилаза и гликогенсинтаза в мышцахпри нагрузке фосфорилируются, при этом фосфорилаза гликогена становится активной иначинает расщепление гликогена, а гликогенсинтаза неактивна.
При отдыхе и синтеза гликогена оба фермента дефосфорилируются, синтаза при этом становится активной, фосфорилаза – неактивной.И Н Г И Б И Р О В АН И Е Ф Е Р М Е Н Т О ВВ медицине активно разрабатываются и используются соединения, изменяющие активность ферментов с целью регуляции скорости метаболических реакций и уменьшения синтеза определенных веществ в организме.Подавление активности ферментов обычно называют ингибированием, однако это невсегда корректно. Ингибитор – это вещество, вызывающее специфичное снижение активности фермента. Таким образом, неорганические кислоты и тяжелые металлы ингибиторамине являются, но являются инактиваторами, т.к. снижают активность многих ферментов, т.е.действуют неспецифично.1.
По прочности связывания фермента с ингибитором ингибирование бывает обратимым инеобратимым.2. По отношению ингибитора к активному центру фермента ингибирование делят на конкурентное и неконкурентное.Н Е О Б Р АТ И М О ЕИНГ ИБ ИРОВ АНИЕПри необратимом ингибировании происходит связывание или разрушение функциональных групп фермента, необходимых для проявления его активности.Например, вещество диизопропилфторфосфат прочно и необратимо связывается сгидроксигруппой серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, гидролизующей ацетилхолин в нервных синапсах.
Ингибирование этого фермента предотвращает распад ацетилхолина в синаптической щели, в результате чего отсутствует дальнейшая передача сигнала понерву.Ферменты68Еще один пример связан с ингибированием ацетилсалициловой кислотой (аспирином) ключевого фермента синтеза простагландинов – циклооксигеназы. Эта кислота входитв состав противовоспалительных средств и используется при воспалительных заболеванияхи лихорадочных состояниях. Присоединение ацетильной группы к гидроксильной группе серина в активном центре фермента вызывает инактивацию последнего и прекращение синтезапростагландинов.КО НКУРЕ НТ НОЕИНГ ИБ ИРО ВАНИ ЕПри таком виде ингибирования ингибитор по своей структуре похож на субстрат фермента.
Поэтому он соперничает с субстратом за активный центр (за контактный участок), чтоприводит к уменьшению связывания субстрата с ферментом и нарушению катализа. В этомсостоит особенность конкурентного ингибирования – возможность усилить или ослабить ингибирование через изменение концентрации субстрата. При данном ингибировании максимальная скорость реакции остается вполне достижимой при создании высоких концентрацийсубстрата.
Например:1. Конкурентное взаимодействие этанола и метанола за активный центр алкогольдегидрогеназы.2. Ингибирование сукцинатдегидрогеназы малоновой кислотой, структура которойсхожа со структурой субстрата этого фермента – янтарной кислоты (сукцината).3. Также к конкурентным ингибиторам относят антиметаболиты или псевдосубстраты, например, антибактериальные средства сульфаниламиды, схожие по структуре сbiokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г)69п-аминобензойной кислотой, компонентом фолиевой кислоты.
При лечении сульфаниламидами в бактериальной клетке конкурентно нарушается использование п-аминобензойнойкислоты для синтеза дигидрофолиевой кислоты, что и вызывает лечебный эффект.4. В качестве других примеров лекарственных конкурентных ингибиторов можно привестиo ингибитор синтеза холестерина ловастатин, ингибирующий ГМГ-SКоА-редуктазу,o противоопухолевый препарат метотрексат, подавляющий дигидрофолатредуктазу,o непрямой антикоагулянт дикумарол, конкурент витамина К,o антигипертензиный препарат метил-ДОФА, подавляющий активность ДОФАдекарбоксилазы,o средство лечения подагры аллопуринол, ингибирующий ксантиноксидазу.Используя терминологию кинетики Михаэлиса-Ментен можно сказать, что конкурентный ингибитор уменьшает сродство фермента к субстрату, повышая константу Михаэлиса(Km), максимальная скорость реакции (Vmax) остается при этом неизменнной.НЕКО НКУРЕ НТ НОЕИНГИБИРОВАНИЕДанный вид ингибирования связан с присоединением ингибитора не в активном центре, а в другом месте молекулы.
Это может быть аллостерическое ингибирование, когда активность фермента снижается естественными модуляторами (см выше), или связывание сферментом каких-либо токсинов. Например, синильная кислота (цианиды) связывается сгемовым железом ферментов дыхательной цепи и блокирует клеточное дыхание.Особенностью неконкурентного ингибитора является его способность связываться сферментом независимо от субстрата, т.е. изменение концентрации субстрата никак не влияет на образование комплекса фермент-ингибитор.Максимальная скорость реакции (Vmax) при этом снижается, константа Михаэлиса(Km) не изменяется, т.е. добавление дополнительного субстрата не может повлиять на состояние активного центра и работу фермента.БЕСКО НКУРЕ НТ НОЕИНГИБ ИРОВАНИЕВ этом случае ингибитор связывается не в контактном участке фермента (как при конкурентном ингибировании), а только с фермент-субстратным комплексом.
Поэтому повышение концентрации субстрата, увеличивая количество фермент-субстратного комплекса, усиливает и связывание ингибитора с ним. Максимальная скорость реакции уменьшается.С МЕШ АН НОЕИНГ ИБ ИРО ВАН ИЕПри таком ингибировании ингибитор способен присоединяться и к активному центру,и в других частях молекулы. Максимальная скорость реакции уменьшается.Ферменты70Э Н З И М О П АТ О Л О Г И ИЭнзимопатологии (энзимопатии) – состояния, связанные с патологическим изменениемактивности ферментов. Наиболее часто встречается снижение активности и нарушение каких-либо метаболических процессов.
При энзимопатологии клиническое значение можетиметь накопление субстрата реакции (как при фенилкетонурии) или недостаток продукта(при альбинизме) или обе особенности одновременно (гликогенозы). По характеру нарушения выделяют первичные и вторичные энзимопатии.Первичные (наследственные) энзимопатии связаны с генетическим дефектом инаследственным снижением активности.
Например, фенилкетонурия связана с дефектомфенилаланин-4-монооксигеназы, которая превращает фенилаланин в тирозин. В результате накапливаются аномальные метаболиты фенилаланина, оказывающие сильный токсический эффект (см "Обмен фенилаланина"). Заболевание подагра связано с дефектом ферментов метаболизма пуриновых оснований и накоплением мочевой кислоты.Кроме указанных, примером первичных энзимопатий являются галактоземия, недостаточность лактазы и сахаразы, гликогенозы, наследственные гипераммониемии, различные липидозы.Вторичные (приобретенные) энзимопатии возникают как следствие заболеваний органов, вирусных инфекций и т.п., что приводит к нарушению синтеза фермента или условийего работы, например, гипераммониемия при заболеваниях печени, при которых ухудшается синтез мочевины и в крови накапливается аммиак.
Другим примером может служить недостаточность ферментов желудочно-кишечного тракта при заболеваниях желудка, поджелудочной железы или желчного пузыря. Недостаток витаминов и их коферментных формтакже является причиной приобретенных ферментопатий.И С П О Л Ь З О В АН И Е Ф Е Р М Е Н Т О ВИ ИХ ИНГИБИТОРОВ В М ЕДИЦИНЕИспользование ферментов в медицине происходит по трем направлениям:o энзимодиагностика,o энзимотерапия,o использование ферментов в медицинских технологиях и промышленности.Также активно нашло применение использование ингибиторов ферментов.Э НЗ ИМОД И АГ НО СТ ИК АЭнзимодиагностика – это исследование активности ферментов плазмы крови, мочи,слюны с целью диагностики тех или иных заболеваний. Примером может служить ферментлактатдегидрогеназа, определение его активности в плазме крови необходимо при заболеваниях сердца, печени, скелетной мускулатуры. Увеличение активности -амилазы в плазмекрови и моче наблюдается при воспалительных процессах в поджелудочной и слюнных железах.
Инфаркт миокарда сопровождается увеличением активности лактатдегидрогеназы,креатинкиназы, аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови из-за разрушения кардиомиоцитов и выхода их содержимого во внеклеточное пространство.ЭНЗ ИМОТ ЕР АП ИЯЭнзимотерапия – это использование ферментов в качестве лекарственных средств.Самыми распространенными ферментативными препаратами являются комплексыферментов ЖКТ пепсина, химотрипссина, липазы, амилазы и других (Фестал, Панзинормbiokhimija.ruТимин О.А.
Лекции по общей биохимии (2018г)71форте, Мезим форте, Энзистал и т.п.), используемые для заместительной терапии при нарушениях переваривания в желудочно-кишечном тракте.Тканевой фермент гиалуронидаза используется организмом для обратимого изменения проницаемости межклеточного вещества. Лекарственную форму гиалуронидазы – лидазу – вводят для размягчения рубцов, появления подвижности в суставах, рассасывания гематом.Цитохром с – фермент, участвующий в процессах тканевого дыхания.
Его используютпри асфиксии новорожденных, астматических состояниях, сердечной недостаточности, различных видах гепатита и т.п.Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза входят в состав глазных капель и используютсяпри вирусных конъюнктивитах. При нанесении на рану они разжижают гной, при ингаляциях уменьшают вязкость слизи, деполимеризуя нуклеиновые кислоты в мокроте.Трипсин используют при бронхолегочных заболеваниях для разжижения густой и вязкой мокроты.Урокиназа и стрептокиназа используются для проведения тканевого и системногофибринолиза, восстанавливают проходимость тромбированных кровеносных сосудов.Фицин используется в фармацевтической промышленности в качестве добавки к зубным пастам для удаления зубного налета.Коллагеназу применяют для ускорения отторжения некротизированных тканей, дляочистки трофических язв.ИСПОЛЬЗОВ АНИЕФЕР МЕ НТ ОВВ МЕД ИЦ ИНСК ИХ Т ЕХНО ЛОГ ИЯХА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
