Диссертация (1174327), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Это может происходить в результате продолжающегосядлительное время ангиоспазма или из-за замедления кровотока в связи сповышениемвязкостикрови,анемией,массивнойкровопотерей.Срывсаморегуляции просвета мозговых сосудов чаще всего возникает в периодвыраженных перепадов артериального давления [4].Причиной тромботического инсульта является тромбоз магистральныхартерий головы и сосудов мозга. В основе тромбоза лежит патологическоеизменениестенкисосудов,чащеобусловленноеформированиематеросклеротических бляшек (повреждение эндотелия, разрастание интимы,изъявление), что приводит к стенозу и как следствие изменению реологических14свойств крови (увеличение вязкости). Изменение белкового коэффициента в кровисвязаноснарастаниемсодержанияальбуминов,атакжеувеличениемкоагуляционной активности крови. Всё это приводит к нарушению центральнойгемодинамики, в частности к снижению артериального давления, замедлениюартериального кровотока в бассейне сосудов, оказавшихся в состоянии стеноза.Тромб со временем приобретает большие размеры и может полностью закрытьпросвет сосуда, вызвать его окклюзию [3].Эмболический инсульт возникает при попадании в просвет сосуда мозгаэмбола.
Им чаще всего является частица распадающегося пристеночного тромба вполости сердца, возникшего вследствие врожденных или приобретенныхклапанных пороках сердца, таких как стеноз митрального клапана, его пролапс иаортальный порок, при ревматическом, бактериальном эндокардите [4].Возможна сочетанная форма ишемического инсульта – тромбоэмболическийинсульт, который возникает при тромбофлебите вен конечностей, брюшнойполости, малого таза в сочетании с врожденным незаращением межпредсерднойили межжелудочковой перегородки сердца.
Также причиной эмболии мозговыхсосудов может быть и распадающаяся атеросклеротическая бляшка в восходящейчасти или в дуге аорты, а также в магистральных сосудах головы (артериоартериальная эмболия) [132].Развитие ишемического инсульта происходит быстро: в течение несколькихсекунд или минут (реже на протяжении часов или дней).
Оно проявляетсядвигательными,чувствительными,речевымии/илидругимиочаговыминеврологическими нарушениями, в зависимости от пораженного сосудистогобассейна головного мозга (нейроваскулярный синдром) [5].Ишемические инсульты чаще наблюдаются у больных с атеросклерозом,артериальной гипертензией или на фоне сочетания клинических проявлений этихзаболеваний. Перед наступлением ишемического инсульта могут возникатьпреходящие нарушения мозгового кровообращения, которые характеризуютсяполной обратимостью очаговой или диффузной неврологической симптоматики втечение 24 часов. ИИ развивается чаще во сне или вскоре после пробуждения,15после горячей ванны, употребления алкоголя.
В трети случаев его развитиепроисходит остро. Это характерно для развития ИИ в следствие эмболии мозговыхсосудов.Ишемическое повреждение имеет выраженный каскадный характер.Биохимические изменения, происходящие в первые часы после ишемическогипоксического повреждения, могут привести к необратимым последствиям,заканчивающимсяапоптозомилинекрозомклетокмозга.ПоданнымВ.И. Скворцовой с соавторами [3], ишемический каскад включает следующиеэтапы:1.Снижение мозгового кровотока (энергетический дефицит);2.Глутаматная эксайтотоксичность и избыток глутамата;3.Внутриклеточное накопление кальция в нейронах;4.Активация ряда внутриклеточных ферментов, например протеаз;5.Повышение синтеза NO и генерации активных форм кислорода (АФК),а также развитие окислительного стресса;6.Экспрессия генов раннего реагирования;7.Отдаленные последствия ишемии (реакция местного воспаления,микроваскулярныенарушения,повреждениегематоэнцефалическогобарьера);8.Апоптоз — генетически запрограммированная клеточная гибель.Первый этап – снижение мозгового кровотока и уровня кислорода.
Известно,что основным источником энергии для развития мозга является окислениеглюкозы. В артериальной крови содержание кислорода и глюкозы больше, чемтребуется ткани мозга. Поэтому, в случае затруднения кровотока мозг пытаетсякомпенсировать энергетический дефицит механизмом анаэробного расщепленияглюкозы, в результате которого образуется 2 молекулы АТФ вместо 38. Также впроцессеанаэробногогликолизаобразуетсямолочнаякислота(лактат),развивается лактат-ацидоз в тканях, что приводит к более глубоким нарушениямметаболизма.16На ранних этапах ишемии клеточный ацидоз выполняет защитную функцию,оказывая стабилизирующее действие на мембраны, предотвращая клеточнуюгибель.
Усиленное высвобождение лактата при гипоксии дает метаболическийлактат-ацидоз, который блокирует активность фермента фосфофруктокиназа, чтолимитирует адаптацию. Поскольку аэробный механизм гликолиза не работает изза кислородного дефицита, а анаэробный – из-за ацидоза, последствияметаболического лактат-ацидоза становятся более выраженными – наступаетистинный дефицит АТФ [7].Второй этап наступает через 10-30 минут после возникновения ишемии.Происходит выброс глутамата, ведущий к глутаматной «эксайтотоксичности».Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС. Онотвечает за когнитивные функции такие как обучение и память. Глутаматныерецепторы разделены на два типа ионотропные и метаботропные. Ионотропныерецепторы представляют собой ионные каналы.
К данным рецепторам относятсяNMDA, AMPA и каинатные. Метаботропные рецепторы представляют собойтрансмембранные белки, которые при связывании с глутаматом запускают каскадвнутриклеточных реакций [3].Больше всего глутамата содержится в нервных окончаниях. Он не проникаетчерез гематоэнцефалический барьер и синтезируется в митохондриях нейронов изглюкозы (через α-кето-глутарат) или глутамина [1]. Глутамат не может проникатьчерез мембраны, поэтому концентрация глутамата во внеклеточном пространстверегулируетсярядомтранспортеров.Основнойфункциейглутаматныхтранспортеров является поддержание низкой концентрации возбуждающихаминокислот во внеклеточном пространстве. При ИИ происходит дизрегуляциятраспортеров и глутамат накапливается в межклеточном пространстве, чтоприводит к избыточной активации глутаматных NMDA-рецепторов, и впоследующем к клеточной гибели.
Глутаматные NMDA-рецепторы – этопотенциал-зависимыеилиганд-зависимыеионныеканалы,избирательнопропускающие положительно заряженные ионы. Основную часть ионного токасоставляют ионы кальция и натрия – они попадают внутрь клетки, а ионы калия –17из клетки [1]. При базальной синаптической передачи, активация синаптическихNMDA рецепторов (в основном, содержащих NR2A субъединицу) стимулируетнейрональный сигнальный комплекс выживания (NSC).
В тоже время, припатологических состояниях, таких как инсульт, увеличение концентрациивнеклеточногоглутаматавызываетактивациювнесинаптическихNMDAрецепторов (в основном, содержащих NR2B субъединицу). Гиперактивацияглутаматных рецепторов приводит к нарушению регуляции ионных каналов и ихпроницаемости, что способствует усиленному поступлению внеклеточного Са2+ вцитозоль, а затем в митохондрии. Таким образом происходит митохондриальнаядеполяризация, выход Са2+, цитохрома С и апоптотического белка в цитозоль,образуется неспецифическая пора высокой проводимости во внутренней мембранемитохондрий. [1]. Кроме того, увеличение притока Ca2+ способствует связываниюактивированной протеинкиназы ассоциированной со смертью (aDAPK) с NR2Bсубъединицей NMDA рецепторов.
Это приводит к активации нейрональныхсигнальных комплексов смерти (NDC), что угнетает NSC и опосредует клеточнуюгибель [139]. Было показано, что ингибирование связывания aDAPK с NR2Bуменьшает активацию NDC и препятствует эксайтотоксическому нейрональномуповреждению, вызванного ишемическим инсультом [98].На следующем этапе активируется кальпаин – кальций зависимая протеаза,ответственная за ремоделирование цитоскелета. У человека существует двеизоформы этого белка – кальпаин I (находящийся в нейронах) и кальпаин II(находящийся в глии).
После того как уровень кальция становится достаточным дляактивации кальпаина, этот фермент вместе с прокаспазами и белком Bax (проапоптотическими молекулами) начинают уничтожать цитоскелет и мембранунейронов (именно кальпаин I более чувствителен к изменению кальция). Начинаяс этого этапа, восстановление притока кислорода или реперфузия не позволяютсделать повреждения в клетке обратимыми .Активация вышеуказанных процессов создает метаболический дисбаланс вклетке.
При этом кислород во время реперфузии может восстанавливаться неполностью, и переходить не в воду, а в токсические свободные радикалы или же в18NO. При повышенном синтезе NO, генерации активных форм кислорода (АФК),активации свободных радикалов происходит развитие окислительного стресса.Свободные радикалы zвзаимодействуют с липидной стенкой мембран, вызываяперекисное окисление липидов (ПОЛ), в результате которого происходитразрушение клеточной стенки, нарушается проницаемость, и, в конечном итоге, этоприводит к гибели клетки.
Параллельно с этим образуются токсичные продуктысвободных радикалов, которые оказывают цитотоксическое, иммуногенное имутагенное действие на ДНК и РНК.Головной мозг считается наиболее чувствительным органом к ПОЛ. Этосвязано с высоким содержанием в тканях мозга фосфолипидов и соотношениембелки/липиды (в 10 раз выше, чем в скелетных мышцах), малым количествомвитамина А (антиоксиданта), а также недостаточностью антиоксидантныхзащитных систем в головном мозге, большая часть из которых, содержится в крови.Последним механизмом повреждения при ишемическом каскаде являетсяугнетение трансляции белков.
Это происходит по нескольким причинам: вопервых, при критическом уменьшении АТФ идет полная блокировка трансляциибелков (трансляция – АТФ-зависимый процесс), во-вторых, уменьшаетсясодержание факторов инициации транскрипции - eIF4G и eIF4E (во многомобъясняется протеазной активностью кальпаина), в-третьих, эпигенетическая посттранскрипционная регуляция и перестройка в реперфузированных нейронахцитоплазматическихполи(А)-содержащихмРНКсобразованиемгранулингибирует трансляцию [60].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
