Диссертация (1174324), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Это позволит оценить прогностическую ценность определенияразличных генетических факторов и выделить из них ассоциированные с развитиемтех или иных токсических побочных реакций химиотерапии для того, чтобывключить их в прогностические модели следующего поколения.1213.6. Регрессионная функция для прогнозатоксической лейкопенииПолученная при анализе данных ретроспективной выборки регрессионнаяфункция для токсической лейкопении была построена на основе 13 независимыхпеременных. Список использованных предикторов и p-уровни значимости для всехпеременных, вошедших в регрессионное уравнение, приведены в Таблица 33.Обращает на себя внимание меньшее количество предикторов – 13,требующихсядляпрогнозатоксическойлейкопении,посравнениюсрегрессионной функцией токсической нейтропении, использовавшей 19 входныхпеременных.
В этом аспекте полученная регрессионная функция общейлейкопении ближе к уравнениям токсической анемии и тромбоцитопении,включающим в себя по 10 предикторов.Таблица 33. Итоговый список независимые переменных, включенных в регрессионнуюфункцию для прогноза токсической лейкопении.Номер попорядкуНаименование независимой переменной1Номер курса (натуральное число)2Значениекоэффициентаp-уровеньзначимости-0,091< 0,001Нейтрофилы относительное количество (%)0,029< 0,0013Лимфоциты абсолютное количество (10^9/л)-0,963< 0,0014Гематокрит (%)-0,054< 0,0015Средний объем эритроцита (фл)0,028< 0,0016Лейкопения в анамнезе (бинарный признак)0,6670,0297Нейтропения в анамнезе (бинарный признак)0,7510,0028Оксалиплатин (мг/м^2)-0,011< 0,0019Доцетаксел (мг/м^2)0,011< 0,00110Эпирубицин (мг/м^2)0,025< 0,00111Этопозид (мг/м^2)0,017< 0,00112Ифосфамид (мг/м^2)0,001< 0,00113Циклофосфамид (мг/м^2)0,0020,014-3,876< 0,001-Константа122При формировании списка независимых переменных (Таблица 33), помимоуже описанной замены концентрации гемоглобина на показатель гематокрита, былдобавлен индекс среднего объема эритроцита (MCV), что позволило несколькоулучшить прогностические характеристики функции.
Корреляции с уровнемгемоглобина или гематокритом у MCV нет – так для пары с гематокритом ρСпирмена = 0,044 (p<0,001); тау-b Кендалла = 0,031 (p<0,001).Также положительный эффект прогностических характеристик дала заменаколичества лейкоцитов на абсолютное количество лимфоцитов, так как оно слабоотрицательно коррелирует с содержанием нейтрофилов в процентах: ρ-Спирмена= -0,286 (p <0,001); тау-b Кендалла = -0,195 (p<0,001).Показатели распределения площадей под ROC-кривыми, полученными встатистических экспериментах с обоими способами выделения обучающей частииз ретроспективной выборки приведены в Таблица 34Таблица 31.Таблица 34.
Распределение показателя площади под ROC-кривой для регрессионнойфункции прогноза общей лейкопении, полученных при разных способах случайногоформирования обучающей части ретроспективной выборки исследования (2011-2014 гг.).Характеристика распределения показателяAUROC полученных регрессионных функцийНесколько курсов наодного пациентаСтрого один курс накаждого пациента100100Наименьшее значение0,8180,784Наибольшее значение0,8260,8220,823[0,823; 0,823]0,823[0,823; 0,824]<0,000010,807[0,806; 0,809]0,809[0,806; 0,810]0,000060,001470,18%0,00015D=0,1677Отклонитьнормальность(p<0,001)0,007790,97%0,00078D=0,0913Отклонитьнормальность(p=0,039)Количество экспериментовСреднее арифметическое95% ДИ для арифметического среднегоМедиана95% ДИ для медианыДисперсияСреднеквадратическое отклонениеОтносительное среднеквадратическое отклонениеСтандартная ошибка среднегоКритерий Колмогорова-Смирновадля проверки на нормальность распределенияпоказателей AUROC внутри выборкизначение U-критерия Манна-Уитни для сравнениявыборок между собой по уровню показателяAUROCуровень статистической значимости(двухсторонний) для сравнения выборок поуровню показателя AUROCU=59,5p<0,001123Подход «несколько курсов на одного пациента» снова продемонстрироваллучшие результаты: разница медиан составила 0,014; критерий Манна-УитниU=59,5, p<0,001.На Рисунок 10 представлены диаграммы размаха показателя площади подROC-кривойвзависимостиотспособаретроспективной выборки исследования.выделенияобучающейчастиСледует отметить крайне узкоераспределение показателя AUROC при формировании обучающих выборок сподходом «несколько курсов на одного пациента», так при округлении до 3 знаковпосле запятой значение среднего арифметического (0,823) совпадает с границамиего доверительного интервала [0,823; 0,823], а также совпадает со значениеммедианы (0,823) и ее доверительного интервала [0,823; 0,823].Рисунок 10.
Диаграммы размаха показателя площади под ROC-кривой (AUROC) длярегрессионной функции прогноза общей лейкопении, полученные при разных способахслучайного формирования обучающей части ретроспективной выборки исследования(2011-2014 гг.). Расходящимися клиньями показаны доверительные интервалы медианы.124В то же время несколько более широкое распределение AUROC приформировании обучающей выборки со «строго одним курсом на каждогопациента», практически соответствует нормальному (критерий КолмогороваСмирнова D=0,0913; p=0,039) со средним значением 0,809 и среднеквадратическимотклонением 0,00779.Для проведения дальнейших оценок из всех результатов статистическихэкспериментов с разбиением ретроспективной выборки на части была выбранарегрессионная функция с площадью под ROC-кривой равной 0,823 единицы(p<0,001),соответствующеймедианеполученныхзначенийAUROC;ее 95%-доверительный интервал: [0,802; 0,843], что подтверждает хорошеекачество полученной регрессионной функции.Полученная регрессионная функция для прогноза токсической лейкопениииз13предикторовпоказалахорошиехарактеристикклассификации,представленные в Таблица 35: чувствительность – 80,9% ДИ[76,1%; 84,9%],специфичность – 70,0% ДИ[69,8%; 70,1%], устойчивые в контрольной выборке снекоторым снижением: Se=77,4% ДИ[68,6%; 84,4%]; Sp=67,9% ДИ[67,6%; 68,0%].Результаты получены при разделяющем (пороговом) значении регрессионнойфункции, равном 0,025, которое выбрано согласно методу, приведенному в главе2.4.Таблица 35.
Характеристики регрессионной функции для прогноза токсическойлейкопении на ретроспективной выборке исследования (2011-2014 гг.). Показателикачества классификации приведены с 95% доверительным интервалом.Фактическое наличие тяжелогомиелотоксического осложнения послекурса ХТТоксичности не было = 0Токсичность была = 1Общий процент верных отнесений понабору данныхПредсказанная токсичностьОбучающий наборКонтрольный наборданныхданных% верныхотнесений17001300570,0 %3016142867,9 %6125880,9 %268977,4 %70,3 %ДИ[70,0%; 70,6%]0% верныхотнесений0168,1 %ДИ[67,7%; 68,5%]125Распространенность (P)3,1%ДИ[2,8%; 3,4%]2,5%ДИ[2,1%; 3,0%]Чувствительность (Se)80,9 %ДИ[76,1%; 84,9%]77,4 %ДИ[68,6%; 84,4%]Специфичность (Sp)70,0 %ДИ[69,8%; 70,1%]67,9 %ДИ[67,6%; 68,0%]Прогностическая ценность положительногорезультата (ПЦПР)3,1%ДИ[2,8%; 3,4%]5,9%ДИ[5,2%; 6,4%]Прогностическая ценность отрицательногорезультата (ПЦОР)99,1%ДИ[98,9%; 99,3%].99,1%ДИ[98,8%; 99,4%].ПЦПР, скорректированная нараспространенность 10%23,0%ДИ[21,6%; 24,5%]21,1%ДИ[19,1%; 23,2%]ПЦОР, скорректированная нараспространенность 10%97,1%ДИ[96,6%; 97,4%].96,4%ДИ[95,7%; 97,0%].ПЦПР, скорректированная нараспространенность 50%72,9%ДИ[71,4%; 74,4%]70.7%ДИ[68,3%; 72,4%]ПЦОР, скорректированная нараспространенность 50%78,5%ДИ[77,6%; 79,5%]75,0%ДИ[68,3%; 72,9%]1263.7.
Реализация прогностической модели в АРМ врачаонкологаРазработанные регрессионные функции были объединены в общуюпрогностическую модель, которая была алгоритмизирована и реализована спомощью процедурного расширения PL/SQL в системе управления базами данных(СУБД) Oracle 11g, а позже встроена в автоматизированное рабочее место (АРМ)врача онколога-химиотерапевта в рамках медицинской информационной системы«Асклепиус».Модель использует для своей работы общий набор данных, включающий всебя 30 предикторов.
Во все четыре регрессионные функции вошли только двапредиктора: курсовая доза химиопрепарата этопозид и порядковый номер курсалечения. Сразу в трех регрессионных функциях использовались уровеньгематокрита(входеобученияалгоритмовзаменившийконцентрациюгемоглобина), количество лейкоцитов и лимфоцитов. Еще 10 входных переменныхиспользовались одновременно в двух регрессионных функциях. Полный списокуровней значимости и предикторов, включенных в каждую из полученных в ходеисследования регрессионных функций в составе прогностической модели,представлен в Таблица 36 ниже.Все данные, используемые в модели, можно разделить на две группы, взависимости от источников их происхождения.Первую группу составляют клинические и лабораторные показатели, ужесуществующие в системе на момент начала планирования очередного курсахимиотерапии: пол, возраст, стадия заболевания, анамнез пациента и результатылабораторныхтестовпрогностической– для подобныхмоделибыливходныхреализованыпеременныхспециальныев рамкахфункциидляавтоматического получения актуальных результатов из базы данных медицинскойинформационной системы, чтобы избежать их повторного ввода (и ошибок при егоосуществлении) онкологом-химиотерапевтом.127Таблица 36.
Итоговый список независимые переменных и p-уровней значимости ихвключения в четыре регрессионные функции, образующие прогностическую модельразвития тяжелой миелотоксичности.Независимые переменные(предикторы)АнемияТромбоцитопенияНейтропенияЛейкопенияКлинические и лабораторные показатели, использованные в модели:Номер курса< 0,001Возраст< 0,0010,0150,004< 0,001ТромбоцитыЛейкоциты< 0,001< 0,001< 0,001Нейтрофилы, доля в %Лимфоциты< 0,001< 0,0010,001ЭритроцитыГематокрит< 0,0010,009ПолСтадия< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,0010,010Средний объем эритроцита< 0,001< 0,001Нейтропения в анамнезе< 0,0010,029Лейкопения в анамнезе< 0,0010,002Химио-лучевое лечение< 0,001Курсовые дозы химиотерапевтических препаратов, использованные в модели:Этопозид< 0,001Оксалиплатин0,002Карбоплатин< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001Цисплатин< 0,001Доцетаксел< 0,001Паклитаксел0,002Митомицин< 0,001< 0,001< 0,0010,005Фторурацил< 0,001Циклофосфамид0,014Капецитабин< 0,001Ифосфамид< 0,001Иринотекан0,025Блеомицин0,035Доксорубицин0,001Всего предикторов врегрессионной функции< 0,001< 0,001ЭпирубицинБевацизумаб< 0,00110101913128Вторую группу составляют данные, которые врач онколог-химиотерапевтвводит в интерфейс информационной системы непосредственно в моментпланирования очередного курса химиотерапии – это значения запланированныхкурсовых доз химиотерапевтических препаратов, представленных в Таблица 36выше, нормированные на текущее значение площади поверхности тела пациента.Порядок планирования и назначение лечения в отделении химиотерапииГБУЗ «МГОБ №62 ДЗМ» выглядит следующим образом: после осмотра больного,поступившего для очередного курса лечения, и получения результатовлабораторных исследований врач-онколог переходит к составлению планапроведения химиотерапии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
