Диссертация (1174324), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Для кодирования основных заболеваний пациентов в выборке былииспользованы 197 различных уточненных четырехзначных кодов подрубрик МКБ10, представляющих 60 трехзначных рубрик из 69, существующих в диапазонеС00–С75 МКБ-10.Среди диагнозов, по поводу которых проводилась химиотерапия, в выборкепреобладают злокачественные новообразования молочной железы (у 20%пациентов), желудка (11%), ободочной кишки (9%), легких (9%), яичников (8%),прямой кишки (6%) и поджелудочной железы (4%).142Помимо развернутого клинического диагноза и описания проведенноголечения для включения пациента в исследование требовалось наличие вэлектронноймедицинскойкартерезультатовдвухгематологическихисследований: оценочного, выполненного не ранее чем за неделю до первоговведения препаратов очередного курса лечения, и контрольного, проведенного впериод cо второго дня курса и до двух недель после его окончания, еслиследующий курс не начинался ранее.Для объективной установки тяжелой миелотоксичности, развивавшейся упациентов как нежелательный побочный эффект химиотерапии, был проведенсравнительный анализ существующих критериев оценки побочных эффектов иосложнений химиотерапевтического лечения из различных источников, в томчисле от ВОЗ, NCI, ECOG, EORTC.
Были выбраны границы значенийгематологических показателей и степень их снижения, характеризирующиесостояние каждого из ростков кроветворения и соответствующие границе междувторой (умеренной) и третьей (тяжелой) степенями выраженности токсическихэффектов.В результате, признак наличия тяжелой миелотоксичности устанавливался вследующих случаях: снижение концентрации гемоглобина в контрольномисследовании ниже 80 г/л, при снижении не менее, чем на 7,5 г/л (тяжелая анемия),уменьшение количества тромбоцитов ниже 50*109/л, при снижении не менее, чемна 25*10^9/л (тяжелая тромбоцитопения), нейтрофилов – менее 1,0*109/л приснижении не менее, чем на 0,5*10^9/л (тяжелая нейтропения), лейкоцитов – менее2,0*109/л при снижении не менее, чем на 1,0*10^9/л (тяжелая лейкопения).Для того, чтобы предоставлять прогноз по каждому из курсов лечения,единицей наблюдения был выбран курс лечения, а не пациент.
Несколько курсов(медиана – 3, интервартильный размах – от 1 до 5) на одного пациента в обучающейвыборке становились частично связанными наблюдениями, что могло привести кневерным оценкам предикторов в ходе регрессионного анализа, поэтому модели143строились на обучающей части ретроспективной выборки, сформированной двумяспособами.Подход «строго один курс на каждого пациента» предполагал устранениечастично связанных наблюдений за счет случайного выбора ровно одного курсахимиотерапии из нескольких, имеющихся у каждого пациента. Объем обучающийвыборки был равен 3084 курсов по количеству пациентов в выборке и составлялтолько 21% (3084 курсов ХТ из 14884) от всего объема ретроспективной выборки,что ожидаемо негативно повлияло на прогностические качества полученныхрегрессионных функций.Подход «несколько курсов на одного пациента» допускал наличие вобучающей выборке несколько курсов химиотерапии на одного пациента, радиувеличения ее объема более чем в 3 раза до 70% от всей ретроспективной выборки(10325 курсов ХТ из 14884).
Это было особенно важно с учетом низкойраспространенности тяжелых миелотоксических осложнений в разрезе отдельныхкурсов химиотерапии.При проведении 100 статистических экспериментов с каждым способомразбиения ретроспективной выборки на обучающую и контрольную части подход«несколько курсов на одного пациента» показал значимо лучшие результаты длярегрессионных функций по всем 4 видам миелотоксичности: площади под ROCкривой были больше, а их разброс оказывался меньше за счет более качественногообучения модели.Построение регрессионных функций велось только на обучающей выборке спомощью пошаговых методов включения, с порогом значимости р=0,05 длявключения предиктора, после чего проводилась ручная модификация с помощьюдобавления или замены предикторов, отобранных алгоритмом, на переменные изтех же групп, описанных в главе 2.3.
Для исключения возможности«переобучения» предикторы, имеющие выраженную корреляционную связь междусобой, не включались одновременно в уравнение регрессии.144Все четыре регрессионные функции рассчитываются на сводном массиве из30 прогностических факторов, известных на момент планирования очередногокурса химиотерапии. Половина из общего числа входных переменных модели (15из 30 предикторов) используется, как минимум, в двух регрессионных функциях.Порядковый номер планируемого курса химиотерапии и запланированнаякурсовая доза этопозида оказались универсальными предикторами, вошедшими вовсе полученные в исследовании решающие правила со значениями р от 0,001 до0,015. Предикторами, вошедшими в три регрессионные функции из четырех,оказались показатели гематологического исследования: количество лейкоцитов,уровень гематокрита и абсолютное количество лимфоцитов.
Уровень значимостир для их включения во все модели не превышал 0,01.Обращаетнасебявниманиеотсутствиевкачествепредикторовнозологических групп ЗНО, которые проверялись на возможность включения вкаждую из четырех полученных регрессионных функций. Это позволяет говоритьо получении нозонеспецефичной модели прогнозирования миелотоксичности прихимиотерапии солидных злокачественных новообразований: несмотря на то, чтовид злокачественного новообразования определяет весьма ограниченный наборрежимов и схем химиотерапии, токсическое действие на кроветворные клеткикостного мозга оказывают именно препараты и их дозы, использованные вконкретном курсе ХТ.Еще на этапе составления литературного обзора, была сформированагипотеза о возможности проведения моделирования с использованием узкогонабора отдельных химиопрепаратов, вместо анализа множества их сочетаний(схем, режимов химиотерапии).
Для декомпозиции 300 из 315 встреченных впервичных данных сочетаний химиопрепаратов оказалось достаточно 25переменных, описывающих приведенные к площади поверхности тела пациентакурсовые дозы каждого препарата (в виде его международного непатентованногонаименования).
Если препарат не назначался, то это отмечалось как нулеваякурсовая доза.145После проведения регрессионного анализа в итоговый список предикторовмодели были отобраны курсовые дозы 16 препаратов. В регрессионную функциюдля прогноза токсической анемии вошло 4 препарата, тромбоцитопении – 5,лейкопении – 6, нейтропении – 9.
В тоже время в модель не была включена ни однаиз 12 распространенных в выборке схем химиотерапии, несмотря на то, что в них втом числе содержались препараты, ставшими предикторами. Это подтверждаетпредположение о возможности построения общих моделей токсичности,пригодных для прогнозирования осложнений химиотерапии с использованиемограниченного набора отдельных препаратов, вместо трудно выполнимогомоделирования для каждой из существующих схем химиотерапии.По результатам статистического моделирования было получено четыререгрессионных функции с хорошими прогностическими качествами.
В функциидля прогноза постцитостатической анемии использовалось 10 предикторов,чувствительность составила 90,1% ДИ[86,2%; 93,1%], специфичность – 79,9%ДИ[79,8%; 80,0%], площадь под ROC-кривой – 0,912 ДИ[0,900; 0,924].Для функции для прогноза тромбоцитопении также использовалось 10предикторов,чувствительностьсоставила89,6%ДИ[83,2%;93,8%],специфичность – 70,5% ДИ[70,4%; 70,6%], площадь под ROC-кривой – 0,881ДИ[0,855; 0,907].В функции для прогноза нейтропении использовалось 19 предикторов,чувствительность составила 70,0% ДИ[67,1%; 72,8%], специфичность – 60,2%ДИ[59,9%; 60,4%], площадь под ROC-кривой – 0,698 ДИ[0,684; 0,712].Так как проверка модифицированных предикторов и альтернативныхметодов для построения регрессионной функции для нейтропении не принеслизначительного улучшения, то для оценки риска развития токсической нейтропенииможно использовать оценку общей лейкопении.
У взрослых пациентовнейтрофилы являются наиболее массовой фракцией лейкоцитов, и абсолютноеколичество нейтрофилов сильно коррелирует количеством лейкоцитов: ρСпирмена = 0,903 (p <0,001); тау-b Кендалла = 0,738 (p <0,001).146Разработанная модель прогноза общей токсической лейкопении из 13предикторов показала хорошие результаты: чувствительность составила 80,9%ДИ[76,1%; 84,9%], специфичность – 70,0% ДИ[69,8%; 70,1%], площадь под ROCкривой – 0,823 ДИ[0,802; 0,843].Присутствие в обучающей выборке частично связанных наблюденийтребовало дополнительного тестирования, чтобы убедиться в отсутствиинегативного на корректность регрессионного анализа и его результатов. Дляданного тестирования была использована дополнительная контрольная выборка(2224 пациентов, 9918 курсов ХТ), которая была накоплена за время разработки иалгоритмизации прогностической модели в течение 14 месяцев: с февраля 2014года по апрель 2015 г.Врезультатепроверкинадополнительнойконтрольнойвыборкерегрессионные функции подтвердили свое качество и пригодность для работы наданных, собранных отдельно от обучающих и не использованных при построениимодели.
Все четыре разработанные регрессионные функции, составляющие модельмиелотоксичности, были алгоритмизированы и реализованы в программномсредстве оценки риска тяжелых миелотоксических осложнений, которое былоуспешно встроено в АРМ врача-онколога в рамках МИС МО «Асклепиус»,используемого в рутинной клинической практике отделения химиотерапии ГБУЗ«МГОБ №62 ДЗМ» с мая 2015 года.Прогноз миелотоксичности предоставлялся для всех планируемых в системекурсов химиотерапевтического лечения Отдельного протокола по профилактикемиелотоксических осложнений данное исследование не предусматривало – послеполучения предупреждения о возможной тяжелой миелотоксичности припланирования очередного курса лечения врач-онколог самостоятельно принималрешениеодальнейшихдействиях:применениисредствпрофилактикимиелотоксичности, коррекции доз препаратов, отсрочке цикла для более полноговосстановления пациента или более активным наблюдением за пациентом(например, с учащенным контролем гематологических показателей).147Через два года после внедрения автоматизированной оценки риска былопроизведено сравнение частоты развития тяжелых миелотоксических осложнениймежду периодами с января 2011 по апрель 2015 года (до внедрения) и с мая 2015года по май 2017 года (после внедрения).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
