Диссертация (1174324), страница 25

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 25)

С помощью z-критерия проведеночисленное сравнение показателей площадей под ROC-кривыми для регрессионныхфункций прогноза миелотоксических осложнений на ретроспективной ипроспективной выборках было отмечено статистически незначимое снижениеплощади под ROC-кривыми (AUROC) на 2-3% для функций прогноза анемии(разность 0,019; p=0,079) и тромбоцитопении (разность 0,032; p=0,107), а такжестатистически значимые, но малые в абсолютном значении изменения показателейAUROC общей лейкопении (разность 0,053; p=0,002) и нейтропении (разность0,023; p=0,020).Для оценки эффекта от внедрения прогностической модели был осуществленпереход от отдельных осложнений в рамках конкретных курсов лечения (как былопредставлено в Таблица 20) к интегральному показателю – количеству пациентов,перенесших хотя бы один эпизод тяжелой миелотоксичности (любого из 4 видов)за период наблюдения, который был описан в главе 3.2. Было показаностатистически значимое (критерий Хи-квадрат χ2=45,641, p<0,001) снижениеколичества пациентов с хотя бы одним эпизодом тяжелой миелотоксичности запериод их химиотерапевтического лечения в ГБУЗ «МГОБ №62 ДЗМ» с 34% (1629пациентов с токсичностью из 4793 до внедрения) до 27,3% (1104 из 4049 послевнедрения оценки риска).Было исследовано возможное влияние распространенности в проспективнойвыборке монохимиотерапии паклитакселом (наиболее значительное отличие отмассиваданныхосложненийпослевнедрения).на проспективнойЧастотавыборкетяжелыхпри расчетемиелотоксическихсучетом курсовмонохимиотерапии паклитакселом составила 27,3% ДИ [25,9%; 28,7%], прирасчете с исключением этих курсов – 28,0% ДИ[26,6%; 29,5%].

Близостьполученных показателей позволяет отклонить предположение о влиянии148возросшей частоты использования данного режима химиотерапии на долютяжелых миелотоксических осложнений. Однако, в общем случае, временнаяразнесенность и наличие других отличий между выборками исследования, непозволяют утверждать об их полной сравнимости между собой.В работе было проведено значительное количество статистических тестов,однакомножественныесравнениянеявляютсякритическойпроблемойисследования, поскольку для всех ключевых результатов нулевая гипотезаотклонялась с уровнем значимости p≤0,001.Несмотря на выявленное статистическое значимое снижение количествапациентов с тяжелыми миелотоксическими осложнениями и увеличение частотыназначаемых стимуляторов миелопоэза, в первую очередь Г-КСФ филграстима (с4,2% ДИ [3,9%;4,4%] до 6,1% ДИ[5,8%;6,4%], критерий Хи-квадрат χ2=90,707,p<0,001), влияния на эти показатели именно внедренной прогностической моделине может считаться полностью доказанным.Послеутверждениягосударственнымрегуляторомтребованийирекомендации по испытаниям подобных прогностических систем, их проведениебудет включено в план дальнейшего развития настоящего исследования.

Видеальном варианте такое исследование должно предусматривать двурукавныйдизайн с рандомизацией на полностью сравнимые группы в момент включенияпациентов в исследование, стандартные протоколы профилактики для каждоготипа ожидаемой миелотоксичности и оценку изменений общей выживаемостипациентов в качестве основной конечной точки.149Выводы1.Наосновекритериев,предложенныхведущимимеждународнымимедицинскими организациями (ВОЗ, NCI, EORTC, ECOG), определены целевыеуровни снижения показателей периферической крови, характерные для развитиятяжелого миелотоксического осложнения в течение двух недель после окончанияочередного курса химиотерапии:анемия: концентрация гемоглобина меньше 80 г/л, при снижении не менее,чем на 7,5 г/л;тромбоцитопения: количество тромбоцитов меньше 50*10^9/л, приснижении не менее, чем на 25*10^9/л;нейтропения: количество нейтрофилов меньше 1,0*10^9/л, при снижениине менее, чем на 0,5*10^9/л;общая лейкопения: количество лейкоцитов меньше 2,0*10^9/л, приснижении не менее, чем на 1,0*10^9/л.2.В результате регрессионного анализа ретроспективной выборки (3084пациента, 14884 курса химиотерапии, 92 параметра на каждый) были отобраны 30информативных параметров: суммарные курсовые дозы 16 химиопрепаратов, 7гематологических показателей периферической крови, признаки наличия лейко- инейтропении на предыдущем курсе лечения, стадия основного заболевания, пол ивозраст пациента, порядковый номер курса химиотерапии, признак химиолучевоголечения.

В информативные параметры не вошли нозологические группы ЗНО, чтопозволяет говорить о получении нозонеспецефичной модели прогнозированиямиелотоксичности.1503.С помощью бинарной логистической регрессии было построено четыререгрессионные функции для прогнозирования тяжелых миелотоксическихосложнений перед очередным курсом химиотерапии (в квадратных скобках дляпоказателей приведены 95% доверительные интервалы – ДИ):в функции для прогноза постцитостатической анемии использовалось 10предикторов, чувствительность составила 90,1% ДИ[86,2%; 93,1%],специфичность – 79,9% ДИ[79,8%; 80,0%], площадь под ROC-кривой –0,912 ДИ[0,900; 0,924];в функции для прогноза тромбоцитопении также использовалось 10предикторов, чувствительность составила 89,6% ДИ[83,2%; 93,8%],специфичность – 70,5% ДИ[70,4%; 70,6%], площадь под ROC-кривой –0,881 ДИ[0,855; 0,907];в функции для прогноза нейтропении использовалось 19 предикторов,чувствительность составила 70,0% ДИ[67,1%; 72,8%], специфичность –60,2% ДИ[59,9%; 60,4%], площадь под ROC-кривой – 0,823 ДИ[0,802;0,843];в функции для прогноза общей лейкопении использовалось 13предикторов, чувствительность составила 80,9% ДИ[76,1%; 84,9%],специфичность – 70,0% ДИ[69,8%; 70,1%], площадь под ROC-кривой –0,698 ДИ[0,684; 0,712].4.Полученная прогностическая модель была алгоритмизирована, программнореализована и встроена в модуль для планирования химиотерапии МИС МО«Асклепиус», переданный в опытную эксплуатацию в ГБУЗ «МГОБ №62 ДЗМ» вмае 2015 г.Регрессионые функции показали свою устойчивость при сравненииретроспективной (2011-2014 гг., использованной для обучения) и проспективной(2015-2017 гг., собранной после внедрения прогностической модели) выборокисследования.

С помощью z-критерия было отмечено статистически незначимое151снижение площади под ROC-кривыми для функций прогноза анемии (разность0,019; p=0,079) и тромбоцитопении (разность 0,032; p=0,107), а такжестатистически значимые, но также малые по абсолютным значениям измененияплощадей под ROC-кривыми общей лейкопении (разность 0,053; p=0,002) инейтропении (разность 0,023; p=0,020).Было отмечено статистически значимое снижение (критерий Хи-квадратχ2=45,641,p<0,001)долипациентовсразвившейсязавремяхимиотерапевтического лечения тяжелой миелотоксичностью с 34% в массиведанных, собранном до внедрения прогностической модели (4789 пациентов, 20112015 гг.), до 27,3% на проспективной выборке (4049 пациентов, 2015-2017 гг.).152Практические рекомендацииРазработанная прогностическая модель предназначена для оценки рискаразвития тяжелых миелотоксических осложнений при планировании очередногокурса химиотерапевтического лечения пациентов с солидными злокачественныминовообразованиями.Данная прогностическая модель может использоваться врачом-онкологомдля оценки риска развития тяжелых миелотоксических осложнений припланировании каждого очередного курса химиотерапевтического лечения дляпациента со злокачественным новообразованием.В рамках данной работы был создан прогностический модуль для оценкириска миелотоксичности в АРМ врача-онколога МИС МО «Асклепиус».

Дляиспользования данной реализации модели оценки риска необходимо ознакомитьсяс пользовательской документацией медицинской информационной системы иособенностями работы процедуры оценки риска из главы 3.7 данной работы.С учетом наблюдаемой в выборках исследования распространенностимиелотоксических осложнений и выбранном уровне чувствительности испецифичности для всех регрессионных функций показатель прогностическойценности отрицательного результата стремится к единице (ПЦОР>0,99), своемутеоретическому максимуму. Это скрининговая настройка прогностическоймодели, которая подтверждает отсутствие токсичности, если ее не обнаружиласоответствующаярегрессионнаяфункцияидопускаетвозможнуюгипердиагностику при положительном результате прогноза. Такая настройкамодели позволяет определить относительно безрисковых пациентов и проводитьболее пристальное наблюдение за пациентами, у которых могут развиться тяжелыемиелотоксические осложнения, оценивая динамику их состояния и показания дляпримения поддерживающей терапии или коррекции противоопухолевого лечения.При необходимости использовать прогностическую модель с другимизадачами рекомендуется провести ROC-анализ на целевой популяции и выбрать по153каждой из регрессионных функций соответствующие пороговые значения сжелаемыми уровнями чувствительности, специфичности, прогностическимиценностями положительного и отрицательного результатов.Для создания других реализаций прогностического алгоритма необходимоознакомитьсяситоговымиспискамипредикторов,использованныхвразработанной модели.Другие реализации прогностического алгоритма должны покрыватьследующие функциональные требования для использования на территорииРоссийской Федерации:1.

Интерфейс и результаты работы (человекочитаемые заключения спрогнозом миелотокисности) прогностического модуля должны бытьпредставлены на русском языке.2. Прогностический модуль не должен использовать персональныеданные пациента (они не требуется для расчет прогноза).3. Взаимодействие между пользователем, прогностическим модулем иосновной МИС МО должно протоколироваться.Рекомендуется избегать повторного ввода пользователем данных по всем 30предикторам для процедур расчета – медицинская информационная система МОдолжна самостоятельно подгружать актуальные данные из раннее сохраненныхмедицинских записей пациента для отправки в прогностический модуль.Вслучаенеобходимостипроведенияинтеграциисостороннимилабораторными информационными системами следует использовать кодыфедерального справочника лабораторных исследований (ФСЛИ) [28] из реестранормативно-справочной информации Минздрава РФ и/или международногокодификатора LOINC (Logical Observation Identifiers Names and Codes) [125],таблица связей с которыми (так называемый «маппинг»), приведена в главе 3.7данной работы.154Список использованных сокращенийASCO – American Society of Clinical OncologyAUROC – Area Under Receiver Operating Characteristic curveCTC – Common Toxicity CriteriaCTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse EventsECOG – The Eastern Cooperative Oncology GroupEGFR – Epidermal Grow Factor ReceptorEORTC – European Organization for Research and Treatment CancerESMO – European Society for Medical OncologyFDA – Food and Drug AdministrationGCP – Good Clinical PracticeHER2 – Human Epidermal growth factor Receptor 2HLA – Human Leucocytes AntigenICH – The International Council on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human UseLOINC – Logical Observation Identifiers Names and CodesJCOG – Japan Clinical Oncology GroupNCCN – National Comprehensive Cancer NetworkNCI – National Cancer InstituteMASCC – Multinational Association for Supportive Care in CancerMedDRA – Medical Dictionary for Regulatory ActivitiesMCH – Mean Corpuscular HemoglobinMCHC – Mean Corpuscular Hemoglobin ConcentrationMCV – Mean Corpuscular VolumeMPV – Mean Platelet VolumeOR – Odds Ratio155P – Распространенность (Prevalence)RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid TumorsROC – Receiver Operating CharacteristicRR – Relative RiskRTOG – Radiation Therapy Oncology GroupRUSSCO – Russian Society of Clinical OncologyPL/SQL – Procedural Language / Structured Query LanguageSe – Чувствительность (Sensitivity)Sp – Специфичность (Specificity)TM – Trade MarkTNM – Tumor, Nodus, Metastasis: classification of malignant tumorsАЛТ – АланинаминотрансферазаАСТ – АспартатаминотрансферазаАРМ – Автоматизированное Рабочее МестоБД – База ДанныхВОЗ – Всемирная Организация ЗдравоохраненияГ-КСФГБУЗ – Государственное Бюджетное Учреждение ЗдравоохраненияДЗМ – Департамент Здравоохранения города МосквыДИ – Доверительный ИнтервалЖНВЛП – Жизненно Необходимые и Важнейшие ЛекарственныеПрепараты для медицинского примененияЗНО – Злокачественные НовообразованияЛДГ – ЛактатдегидрогеназаЛПУ – Лечебно-Профилактическое Учреждение.156ГБУЗ «МГОБ №62 ДЗМ» – Государственное бюджетное учреждениездравоохранения города Москвы «Московская городская онкологическаябольница № 62 Департамента здравоохранения города Москвы»МИС – Медицинская Информационная СистемаМКБ-10 – Международная Классификация Болезней 10-го пересмотраМКБ-О – Международная Классификация Болезней - ОнкологияМНН – Международное Непатентованное НаименованиеМО – Медицинская ОрганизацияПЦПР – Прогностическая Ценность Положительного РезультатаПЦОР – Прогностическая Ценность Отрицательного РезультатаНСИ – Нормативно-Справочная ИнформацияСУБД – Система Управления Базами ДанныхФСЛИ – Федеральный Справочник Лабораторных ИсследованийХТ – ХимиотерапияЭСП – Эритроцитопоэз-Стимулирующие Препараты157Список литературы1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.Артамонова, Е.В.

Характеристики

Список файлов диссертации