Диссертация (1174324), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Однакоподход «несколько курсов на одного пациента» все равно продемонстрироваллучшие результаты: разница медиан составила 0,029; критерий Манна-Уитни U=0,p<0,001. Все показатели площадей под ROC-кривыми, полученные для каждогоспособа распределения, приведены в Таблица 31.Таблица 31. Распределение показателя площади под ROC-кривой для регрессионнойфункции прогноза нейтропении, полученных при разных способах случайногоформирования обучающей части ретроспективной выборки исследования (2011-2014 гг.).Характеристика распределения показателяAUROC полученных регрессионных функцийНесколько курсов наодного пациентаКоличество экспериментовСтрого один курс накаждого пациента100100Наименьшее значение0,6940,639Наибольшее значение0,7010,6910,698[0,697; 0,698]0,698[0,697; 0,698]<0,000010,001590,23%0,00016D=0,1419Отклонитьнормальность(p<0,0001)0,669[0,667; 0,671]0,669[0,666; 0,672]0,000110,010251,53%0,00103D=0,0621Принятьнормальность(p>0.10)Среднее арифметическое95% ДИ для арифметического среднегоМедиана95% ДИ для медианыДисперсияСреднеквадратическое отклонениеОтносительное среднеквадратическое отклонениеСтандартная ошибка среднегоКритерий Колмогорова-Смирновадля проверки на нормальность распределенияпоказателей AUROC внутри выборкизначение U-критерия Манна-Уитни для сравнениявыборок между собой по уровню показателя AUROCU=0уровень статистической значимости для сравнениявыборок по уровню показателя AUROCp<0,001На Рисунок 8Рисунок 7 представлены диаграммы размаха показателяплощади под ROC-кривой в зависимости от способа выделения обучающей частиретроспективнойвыборкиисследования.Сноваможноотметитьузкоераспределение показателя AUROC при формировании обучающих выборок с115подходом «несколько курсов на одного пациента»: среднее арифметическое – 0,698ДИ [0,697; 0,698], также совпадает со значением медианы 0,698 ДИ [0,697; 0,698].В то же время несколько более широкое распределение AUROC приформировании обучающей выборки со «строго одним курсом на каждогопациента»,соответствуетнормальному(критерийКолмогорова-СмирноваD=0,0621; p>0,1) со средним значением 0,669 и среднеквадратическимотклонением 0,01025.Рисунок 8.
Диаграммы размаха показателя площади под ROC-кривой (AUROC) длярегрессионной функции прогноза нейтропении, полученные при разных способахслучайного формирования обучающей части ретроспективной выборки исследования(2011-2014 гг.). Расходящимися клиньями показаны доверительные интервалы медианы.Для проведения дальнейших оценок из всех результатов статистическихэкспериментов с разбиением ретроспективной выборки на части была выбранарегрессионная функция с площадью под ROC-кривой равной 0,698 (p<0,001),116соответствующей медиане полученных значений AUROC. Ее 95%-доверительныйинтервал: [0,684; 0,712] – характеризует качество регрессионной функции какудовлетворительное.Регрессионная функция для прогноза токсической нейтропении показалаудовлетворительные характеристики классификации, представленные в Таблица32: чувствительность составила 70,0% ДИ[67,1%; 72,8%], специфичность – 60,2%ДИ[59,9%; 60,4%].
Несмотря на сравнительно невысокие характеристикиклассификации, полученная регрессионная функция была устойчива при расчетена контрольной части ретроспективной выборки и смогла продемонстрироватьчувствительность в 71,8% ДИ[67,1%; 72,8%], при специфичности 60,0%.Результаты получены при разделяющем (пороговом) значении регрессионнойфункции, равном 0,078, которое выбрано согласно методу, приведенному в главе2.4.Для улучшения качества классификации были проверены несколькоспособов модификации независимых переменных.
В первую очередь былипостроены регрессионные функции, в которых количественные предикторы былиразделенына интервалызначенийитаким образом преобразованывкатегориальные.Для исключения возможных нелинейных зависимостей при развитиитоксической нейтропении был проведен отдельный регрессионный анализ слогарифмированнымипредикторами:поочереднокаждаяколичественнаяпеременная была заменена на ее десятичный логарифм.К сожалению, все эти преобразования исходных данных не принеслижелаемого эффекта – качество классификации полученных регрессионныхфункций оставалось на том же удовлетворительном уровне, с площадью под ROCкривой около 0,700.117Таблица 32.
Характеристики регрессионной функции для прогноза токсическойнейтропении на ретроспективной выборке исследования (2011-2014 гг.). Показателикачества классификации приведены с 95% доверительным интервалом.Фактическое наличие тяжелогомиелотоксического осложнения послекурса ХТПредсказанная токсичностьОбучающий наборКонтрольный наборданныхданных% верныхотнесений01% верныхотнесений01Токсичности не было = 05655374360,2 %2500166660,0 %Токсичность была = 127864970,0 %11128271,8 %61,1 %ДИ[60,5%; 61,6%]61,0 %ДИ[60,5%; 61,6%]Распространенность (P)9,0%ДИ[8,4%; 9,5%]8,6%ДИ[7,8%; 9,5%]Чувствительность (Se)70,0 %ДИ[67,1%; 72,8%]71,8 %ДИ[67,2%; 76,0%]Специфичность (Sp)60,2 %ДИ[59,9%; 60,4%]60,2 %ДИ[59,6%; 60,4%]Прогностическая ценность положительногорезультата (ПЦПР)14,8%ДИ[14,2%; 15,4%]14,5%ДИ[13,6%; 15,3%]Прогностическая ценность отрицательногорезультата (ПЦОР)95,3%ДИ[94,9%; 95,8%].95,7%ДИ[95,1%; 96,4%].ПЦПР, скорректированная нараспространенность 10%16,3%ДИ[15,3%; 17,5%]16,6%ДИ[15,0%; 18,3%]ПЦОР, скорректированная нараспространенность 10%94,8%ДИ[94,2%; 95,3%].95.0%ДИ[94,1%; 95,8%].ПЦПР, скорректированная нараспространенность 50%63,7%ДИ[62,3%; 65,1%]64,2%ДИ[662,1%; 66,3%]ПЦОР, скорректированная нараспространенность 50%66,7%ДИ[65,5%; 67,9%]68,0%ДИ[66,2%; 69,8%]Общий процент верных отнесений понабору данныхДляисключенияпредположенияотом,чтоневысокоекачествопрогнозирования нейтропении является следствием возможных ограниченийрегрессионных методов анализа, было произведено моделирование токсическойнейтропении с помощью построения персептронов (искусственных нейронныхсетей).Результаты экспериментального построения в среде IBM SPSS Statisticsперсептронов разной архитектуры: как с одним, так и с двумя скрытыми слоями,118не превзошли по качеству бинарной классификации уже имевшиеся результатылогистической регрессии.Все полученные в ходе статистических экспериментов с одно- идвухслойными персептронами показатели площади под ROC-кривой находилисьинтервале от 0,630 до 0,689.
Возможно, что с помощью тонких настроекалгоритмов построения и некоторых манипуляций с входными переменными этотпоказательможнобылобыразвитьдоудовлетворительногоуровня,превышающего 0,700 площади под ROC-кривой. Ввиду отсутствия значимогопревосходствавкачестве классификацииперсептронов,предположениеоу моделейналичиисиспользованиемфундаментальныхограниченийрегрессионного анализа для прогноза токсической нейтропении было отклонено. Витоговую модель прогноза миелотоксических осложнений вошло уравнение наоснове логистической регрессии, описанное в Таблица 30, как более простое вреализации и предоставлении результатов для пользователя.Обращает на себя внимание, что регрессионные функции с хорошимипрогностическими качествами для токсической анемии (с площадью под ROCкривойAUROC=0,912)итромбоцитопении(AUROC=0,881)потребовалименьшего количества предикторов – всего по 10, в отличие от удовлетворительноймодели нейтропении (AUROC=0,701), состоящей из 19 предикторов.При сравнении ROC-кривых, представленных на Рисунок 9, также заметно,что регрессионная функция для прогноза миелотоксической нейтропениинаходится отдельно от других графиков и ближе к полностью случайной модели(AUROC=0,500), обозначенной диагональной линией, чем характеристическиекривые для прогноза остальных миелотоксических осложнений.
Подобнуютенденцию для регрессионной функции миелотоксической нейтропении можнообъяснить отсутствием в списке важных предикторов, добавление которых ввыборку данных изменило бы оценки значимости, полученные другимипеременными, и позволило бы отсеять избыточные предикторы, присутствующиесейчас в уравнении регрессии.119Рисунок 9. ROC-кривые для функций прогноза миелотоксических осложненийхимиотерапии, построенные на данных ретроспективной выборки (2011-2014 гг.).AUROC – площадь под ROC-кривой.Последние исследования в области фармакогенетики демонстрируют, чтоиндивидуальные генетические особенности пациента влияют не только наприменимость современных таргетных препаратов, но и на вероятность развитиятоксичности при использовании «классических» противоопухолевых препаратов[29, 41, 65, 96, 120].Так, активно обсуждается связь отдельных генетических вариантовполиморфизмов фермента дигидропиримидин-дегидрогеназы (кодируется геномDPYD, расположенным на первой хромосоме) с недостаточностью егоферментативной активности для катаболизма 5-фторурацила, приводящей кразвитию тяжелых токсических эффектов (III-IV степеней)[41, 65, 85].
Вретроспективной выборке данного исследования 5-фторурацил назначалсяпациентам в 6789 из 14884 курсов химиотерапевтического лечения, вошедших вретроспективную выборку исследования (46% курсов ХТ, первый по частотеиспользования из всех химиопрепаратов).Катаболизм другого химиотерапевтического препарата – иринотекана,зависит от фермента уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазы (кодируется120геном UGT1A1, расположенным на второй хромосоме) [29, 85, 120]. Janele Hoskinsс соавторами в своем исследовании показали, что пациенты, гомозиготные поаллелю UGT1A1*28, имеют более высокий риск развития токсическихгематологических эффектов, в том числе тяжелой нейтропении, при приемеиринотекана.
В проведенном мета-анализе девяти исследований (общее числопациентов – 821 человек) была показана ассоциация гематологическихтоксических эффектов (III-IV степеней) к пациентам с генотипом UGT1A1*28/*28,по сравнению с носителями генотипа UGT1A1*1/*1 или UGT1A1*1/*28, приприеме средних (отношение рисков ОР = 3.22, 95% доверительный интервал, ДИ[1.52; 6.81]; p = 0.008) и высоких доз (ОР = 27.8; 95%-ДИ [4.0; 195]; p = 0.005)иринотекана [94].
Позднее был показан риск назначения и низких доз иринотеканапациентам с недостаточностью уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазы [96].Иринотеканназначалсяхимиотерапевтическоголечения,пациентамвошедшихв2986виз14884ретроспективнуюкурсоввыборкуисследования (20% курсов ХТ, четвертый по частоте использования).К сожалению, данные о фармакогенетических особенностях пациентов небыли доступны на момент проведения исследований. По мере удешевлениятехнологий молекулярно-биологических методов, подобные тестирования будутактивней вводиться в обиход онкологов-химиотерапевтов, как к настоящемувремени это произошло с различными методиками определения «молекулярныхмишеней» таргетных препаратов в клетках опухоли – без верификациибиомаркеров терапия препаратом просто не назначается, о чем есть прямоеуказание в инструкции по его медицинскому применению [11, 12].Дальнейшее развитие данного исследования желательно провести снакоплением информации о генетических полиморфизмах пациентов, получающиххимиотерапию.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
