Диссертация (1174324), страница 17

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 17)

Принятие альтернативнойгипотеза, заявляющей о различиях распределений, также подтверждает значимостьснижениягематологическихпоказателейпослелечения,т.е.развитиямиелотоксических осложнений противоопухолевой химиотерапии.Таблица 19. Сравнение распределения гематологических показателей ретроспективнойвыборки исследования (2011-2014 гг.), измеренных до и после химиотерапии: ранговыйдисперсионный анализ по Фридману и вычисление коэффициента конкордацииКендалла.ГематологическиепоказателиПроцентили (квантили)25%50%(Медиана)75%Гемоглобин104,0117,0129,0Гемоглобин, контрольпосле курса ХТ101,0114,0126,0Тромбоциты177,0236,0309,0Тромбоциты, контрольпосле курса ХТ154,0209,0273,0Лейкоциты4,205,507,20Лейкоциты, контрольпосле курса ХТ3,604,816,40Нейтрофилы абс.1,8422,8054,091Нейтрофилы абс.,контроль после курса ХТ1,4712,3373,495РанговыйКоэффициентдисперсионныйконкордациианализ по ФридмануКендаллаСтатистикаЗначиСтатистикаЗначиχ-квадратмость p W Кендалла мость p1324,929< 0,0010,089< 0,0011803,346< 0,0010,121< 0,0011080,851< 0,0010,073< 0,001755,000< 0,0010,051< 0,001На основании данных об уровне гематологических показателей (гемоглобин,тромбоциты, лейкоциты, абсолютное количество нейтрофилов) после очередногокурса химиотерапевтического лечения было выполнено кодирование бинарныхцелевых зависимых переменных: «анемия», «тромбоцитопения», «лейкопения» и«нейтропения», необходимых для построения уравнений бинарной логистическойрегрессии.

Кодирование осуществлялось следующим образом: ноль – осложнениене развилось, единица – осложнение развилось после курса химиотерапии. Для96проведения вычислений по описанному в главе 1.4 объединённому критерию дляустановкитяжелоймиелотоксичностибылиопределенызначениягематологических показателей, ниже которых начиналась третья степень тяжестимиелотоксических осложнений.По разработанному критерию для установки объективной степенимиелотоксичности интерпретировались данные контрольного клиническогоанализа крови, проведенного в период cо второго дня курса и до двух недель послеего окончания, если следующий курс не начинался ранее. При наличии несколькиханализов за этот период использовались наименьшие значения показателей.Также было определено пороговое значение для глубины сниженияпоказателя между уровнями до и после курса лечения, чтобы считать еговызванным токсическим осложнением химиотерапии.

Чтобы подтвердитьугнетение воспроизводства длительно циркулирующих в кровеносном руслеэритроцитовитромбоцитов,снижениесоответствующегопоказателявпериферической крови должно составлять не менее половины от шириныинтервала, соответствующего III степени. Для быстро обновляющихся популяцийлейкоцитов и нейтрофилов снижение гематологического показателя должносоставлять полную ширину интервала III степени. Таким образом, признак«тяжёлое миелотоксическое осложнение развилось после курса химиотерапии»устанавливался для соответствующей бинарной переменной, если: Гемоглобин после проведения курса ХТ составлял менее 80 г/л,при снижении не менее, чем на 7,5 г/л Тромбоциты –менее 50*10^9/л,при снижении не менее, чем на 25*10^9/л Нейтрофилы –менее 1,0*10^9/л,при снижении не менее, чем на 0,5*10^9/л Лейкоциты –менее 2,0*10^9/л,при снижении не менее, чем на 1,0*10^9/л97При невыполнении условий устанавливался признак «осложнение неразвилось» (ноль).

В итоге строки с данными, каждая из которых соответствовалаодному проведенному курсу химиотерапии, были дополнены бинарнымизначениями зависимых переменных, обозначающих развитие миелотоксичности.Распределение значений целевых переменных во всех выборках исследованияпредставлено в Таблица 20.Таблица 20. Частота развития тяжелых миелотоксических осложнений после курсовхимиотерапии в выборках исследования (0 – осложнения не было, 1 – осложнениеразвилось).Наличие тяжелогомиелотоксическогоосложнения послекурса ХТАнемияТромбоцитопенияЛейкопенияНейтропенияМассив данных до внедренияРетроспективнаявыборка:2011-2014 гг.Колич.ДоляПосле внедренияДополнительнаявыборка: 2014-2015 гг.Колич.ДоляПроспективнаявыборка: 2015-2017 гг.Колич.Доля01445097.1%970997.9%2235498.3%14342.9%2092.1%3961.7%01469298.7%982199.0%2256399.2%11921.3%971.0%1870.8%01445097.1%967097.5%2233298.2%14342.9%2482.5%4181.8%01356491.1%903891.1%2128393.6%113208.9%8808.9%14676.4%Так как по условиям включения в исследование массивы данных не имелипропусков в значениях гематологических показателей, измеренных как до, так ипосле курса химиотерапии, то значения четырех бинарных переменных схарактеристикой тяжелой миелотоксичности были получены для всех курсовлечения, вошедших в каждую из выборок.У некоторых пациентов могли развиться сразу несколько токсическихэффектов химиотерапии одновременно.

Совместное проявление несколькихтяжелых миелотоксических осложнений для курсов химиотерапевтическоголечения рассмотрено в квадратной матрице 4 на 4, представленной в Таблица 21. В98каждом ее элементе представлена одна из 16 возможных комбинаций возникшихтяжелых осложнений.Суммарно можно выделить 5 категорий: тяжелые осложнения отсутствуют, 13176 курсов (88,5%) – серая ячейка; одно тяжелое осложнение, 1219 курсов (8,2%) – зеленые ячейки; два тяжелых осложнения совместно, 357 курсов (2,4%) – синие ячейки; три тяжелых осложнения совместно, 81 курс (0,5%) – желтые ячейки; все четыре тяжелых осложнения, возникшие совместно, 51 курс (0,3%) –красная ячейка.Таблица 21. Матрица совместного развития тяжелых миелотоксических осложненийхимиотерапевтического лечения в ретроспективной выборке исследования (2011-2014 гг.).В ячейках указано количество курсов химиотерапии.Суммыпострокам1НейтропенияЛейкопения0НейтропенияСуммы постолбцамАнемия0Тромбоцитопения011Тромбоцитопения011488414349101343910135001317647246311950887193950643991241370247264651Самостоятельно из осложнений чаще проявляются нейтропения – в 887курсах (6%) ретроспективной выборки, на втором месте анемия – в 246 курсах(1,7% выборки).

Самое часто совместное проявление – это лейкопения инейтропения, одновременно они развились после 247 курсов, 1,7% выборки.Важно отметить, что количество курсов - 13176 в Таблица 21, после которыхне было зафиксировано ни одного осложнения, могут создать ошибочное99представление о том, что тяжелая миелотоксичность проявлялась не так часто –всего в 11,5% курсов химиотерапии. Однако, при рассмотрении вопроса напротяжении всего химиотерапевтического лечения, количество пациентов, укоторых был хотя бы один эпизод тяжелой миелотоксичности значительно большеи составляет 1037 (33,7%) из 3078 пациентов, попавших в ретроспективнуювыборку исследования.В Таблица 22 показано распределение пациентов по видам тяжелыхмиелотоксических осложнений, как и в распределении для курсов химиотерапиичаще всего развивались нейтропения (480 пациентов из 1037), лейкопениясовместно с нейтропенией (144/1037) и анемия (105/1037).Таблица 22.

Матрица совместного развития тяжелых миелотоксических осложненийхимиотерапевтического лечения в ретроспективной выборке исследования (2011-2014 гг.).В ячейках указано количество пациентов, перенесших хотя бы один эпизод тяжелоймиелотоксичности.Суммыпострокам126896723296НейтропенияЛейкопения0308402186204720105141565480205015НейтропенияСуммы постолбцамАнемия01Тромбоцитопения Тромбоцитопения0101036185941297144226863Дополнительно, чтобы передать алгоритму для построения регрессионнойфункции информацию о частично связанных наблюдениях, к порядковому номерукурса, уже присутствовавшему в выборках в качестве входной переменной, былидобавленыспециальносгенерированныепредикторы,описывающие100переносимость пациентом предыдущего курса химиотерапии – они могут описатьиндивидуальные особенности, связанные с переносимостью химиотерапиикаждым конкретным пациентом или эффектом, когда миелотоксичность напредыдущем курсе лечения изменяет вероятность на текущем.По числу рассматриваемых в исследовании видов миелотоксичности былосоздано четыре дополнительных переменных, предназначенных для бинарногокодирования тяжелых осложнений после проведения предыдущего курса лечения:«Анемия в анамнезе», «Тромбоцитопения в анамнезе», «Лейкопения в анамнезе» и«Нейтропенияванамнезе».Кодированиеосуществлялосьаналогичномиелотоксическим осложнениям: ноль – осложнения не было, единица –осложнение развилось после предшествующего курса химиотерапии.

Алгоритмзаполнения значений для анамнестических переменных выглядел следующимобразом:1) массив курсов был сгруппирован по идентификаторам пациентов;2) внутри группы курсов, относящихся к одному пациенту, была установленасортировка по датам проведения химиотерапии;3) для первых курсов в группе на пациента все анамнестические признаки былиустановлены,какноль,«миелотоксическоеосложнениепослепредшествующего курса химиотерапевтического лечения не развилось»;4) каждый следующий курс наследовал значения анамнестических признаков изпеременныхсрассчитаннойобъективнойтоксичностьюкурса,предшествующего ему по времени проведения химиотерапии; изменениесхемы лечения (перевод пациента на следующую линию химиотерапии) невлияло на наследование признаков.Итоговыечастотызначенийдляпеременных,характеризующихмиелотоксичность в анамнезе, которая развилась после предшествующего курсахимиотерапии у данного пациента, представлены в Таблица 23.101Таблица 23.

Характеристики

Список файлов диссертации