Диссертация (1174324), страница 13
Текст из файла (страница 13)
При наличии несколькиханализов за этот период использовались наименьшие значения показателей.В конечном итоге признак о наличии тяжелой миелотоксичностиустанавливался в следующих случаях: снижение концентрации гемоглобина вконтрольном исследовании ниже 80 г/л (тяжелая анемия), уменьшение количестватромбоцитов ниже 50*109/л (тяжелая тромбоцитопения), нейтрофилов – менее1,0*109/л (тяжелая нейтропения), лейкоцитов – менее 2,0*109/л (тяжелаялейкопения), которые устанавливались на основании показателей клиническогоанализа крови после проведения курса ХТ – четыре количественные переменные,использованные для достоверного определения степени миелотоксическихосложнений, возникших после химиотерапии: Гемоглобин контроль, Тромбоцитыконтроль, Лейкоциты контроль, Нейтрофилы абсолютное количество контроль.Группы предикторов для рассмотрения в анализе были сформированы наосновании изучения и систематизации опыта предшествовавших исследований,рассмотренных в главе 1.5.
Всего в исследовании было представлено 92независимых переменных, распределенных по следующим категориям:1. Антропометрические данные пациента, 6 переменных: возраст, рост, вес–количественные, индекс массы тела и площадь поверхности тела(рассчитанные по формулам ВОЗ и Мосстлера соответственно) такжеколичественные, пол – категориальная.2. Данные о проведенном химиотерапевтическом лечении описывались 15переменными.категориальныхнеоадъювантная,Номеркурсапредиктора:–количественная,видсамостоятельная,дискретная.химиотерапиихимиолучевоеДва(адъювантная,лечение),характер74(радикальная, паллиативная) и 12 бинарных переменных, отмечающихиспользование одной из наиболее распространенных в выборке схем ХТлечения: FOLFOX; FOLFIRI; monoT; DCF+FOL; GC; FOLFIRINOX; PG;monoP; VinoG; FOLFOX+Be; CT; VinoCap.
– расшифровки препаратов,входящих в их состав приведены в главе 2.2.3. Наличие в анамнезе тяжелых осложнений, развившихся в течениечетырнадцати дней после предшествующего курса химиотерапевтическоголечения: 4 бинарных переменных: по одному предиктору на каждый варианттоксичности (1 – было, 0 – не было). Для первых курсов ХТ переменныезаполнялись нулем.4.
Нозология и характеристика основного заболевания: стадия (0-IV) –порядковая, код МКБ10 – категориальная с большим количеством категорий,14 наиболее распространенных нозологий в виде бинарных переменных (0 –диагноза нет, 1 – диагноз установлен). Группы ЗНО по кодам рубрик МКБ10, включенные в список предикторов: C16, C18, C19, C20, C25, C32, C34,C40, C49, C50, C53, C54, C56, C67.5.
Препараты(международныенепатентованныенаименования),использованные в химиотерапии: 23 наиболее распространенных препарата.Каждому из них была назначена количественная переменная, котораязаполнялась отношением общей курсовой дозы к площади поверхности телапациента (мг/м^2) или нулевым значением, если препарат не использовалсяв курсе. Итоговый набор предикторов (включая часто применявшиесятаргетные и иммунотерапевтические противоопухолевые препараты):Бевацизумаб,Блеомицин,Винкристин,Винорелбин,Гемцитабин,Доксорубицин, Доцетаксел, Иринотекан, Ифосфамид, Кальция фолинат,Капецитабин, Карбоплатин, Митомицин, Оксалиплатин, Паклитаксел,Преднизолон, Прокарбазин, Трастузумаб, Фторурацил, Циклофосфамид,Цисплатин, Эпирубицин, Этопозид.756.
Препараты сопроводительной терапии (международные непатентованныенаименования)былипредставлены8наиболеераспространеннымипрепаратами. Каждому из них была назначена количественная переменная,которая заполнялась отношением общей курсовой дозы к площадиповерхности тела пациента (мг/м^2) или нулевым значением, если препаратне использовался в курсе. Препараты, вошедшие в список предикторов:Дексаметазон, Дифенгидрамин, Золедроновая кислота, Маннитол, Месна,Ондансетрон, Ранитидин, Филграстим.7. Показатели клинического анализа крови до начала курса ХТ – 12количественных переменных, представленных в Таблица 11. Согласнокритериям включения (глава 2.1), пустые значения для этих показателей недопускались.Таблица 11.
Показатели гематологических исследований,вошедшие в выборки данных.Лабораторный показательЕдиницы измеренияГемоглобинг/лЭритроциты10^12 /лТромбоциты10^9 /лЛейкоциты10^9 /лНейтрофилы абсолютное количество (абс.)10^9 /лНейтрофилы в процентах от числа лейкоцитов%Лимфоциты абсолютное количество (абс.)10^9 /лЛимфоциты в процентах от числа лейкоцитов%Гематокрит%Средний объем эритроцита (MCV)флСредняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC)г/лСреднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH)пг768. Показатели биохимического исследования сыворотки крови до начала курсахимиотерапии – 10 количественных переменных, представленных в Таблица12.Наличиерезультатовбиохимическогоисследованиянебылообязательным критерием включения в исследование (глава 2.1), поэтомудопускались пустые значения.
В ретроспективной выборке, использованнойдля создания прогностической модели, данные показатели отсутствовалитолько у 1117 протоколов ХТ (7,5%), поэтому специальные алгоритмызаполнения пропусков не применялись – при расчете регрессионныхфункций с использованием биохимических показателей курсы с пропускамипросто не использовались.Таблица 12. Показатели биохимических исследований,вошедшие в выборки данных.Лабораторный показательЕдиницы измеренияОбщий белокг/лМочевинаммоль/лКреатининмкмоль/лГлюкозаммоль/лОбщий билирубинмкмоль/лПрямой билирубинмкмоль/лЛактатдегидрогеназа (ЛДГ)Ед./лЩелочная фосфатазаЕд./лАланинаминотрасфераза (АЛТ)Ед./лАспартатаминотрасфераза (АСТ)Ед./л772.4.
Статистические методыОсновная статистическая обработка данных велась в среде IBM SPSSStatistics for Windows, для ряда вычислений дополнительно применялсястатистический пакет MedCalc. Для построения четырех регрессионных функций,составляющих модель миелотоксичности, использовались накопленные на тотмомент данные ретроспективной выборки о курсах химиотерапевтическоголечения, проведенного в 2011-2014 гг.Перед построением моделей для всех количественных переменных былапроверена гипотеза о нормальности распределения по критерию КолмогороваСмирнова [6] и собраны их описательные статистики.
Результаты этого анализа,представленныевТаблица13ниже,продемонстрировали,чтоформараспределения количественных показателей значимо отличается от нормального(p<0,001), что указывало на необходимость использования непараметрическихкритериев для сравнительных тестов между разными подгруппами в выборке.Так с помощью непараметрических методов проводилось сравнениесвязанных переменных, описывающих гематологические показатели до и послекурса химиотерапевтического лечения. Центральные тенденции (равенствомедиан) гематологических показателей анализировались с помощью критериязнаков для связанных выборок, критерия знаковых рангов Вилкоксона.
Сравнениераспределений гематологических показателей до и после курса химиотерапииосуществлялось с помощью рангового дисперсионного анализа по Фридману ивычисления коэффициента конкордации Кендалла [10]. Сравнение независимыхгрупп по отдельным признакам велось с помощью критерия U Манна-Уитни имедианного теста для количественных и порядковых признаков. Сравнение частотзначений для качественных и бинарных переменных (в том числе для оценкирезультатов внедрения созданной прогностической модели) производилось спомощью критерия хи-квадрат, для полученных частот рассчитывались 95%доверительные интервалы по методу Клоппера-Пирсона [6, 77].78Для выявления коллинеарных независимых переменных проводилсякорреляционный анализ всех количественных переменных с определением парныхкоэффициентов корреляции с помощью непараметрических методов по Спирменуи Кендаллу.
В процессе моделирования не допускалось одновременноеиспользование в одной регрессионной функции сильно коррелирующих (модулькоэффициента корреляции больше 0,6) между собой предикторов [6, 10].Для построения регрессионных функций, составляющих прогностическуюмодель,использовалсямногофакторныйанализспомощьюбинарнойлогистической регрессии.
Данный метод позволяет получить прогностическуюмодель, обладающую как хорошими прогностическими качествами, так ивозможностью оценки уровня статистической значимости для включения каждогопредиктора в итоговый классификатор. Для всех многомерных методов анализаданных интерпретируемость полученных моделей представляет сложность, однакологистическая регрессия обладает некоторым преимуществом в этом аспекте посравнению с методами, создающими более сложные модели, например, на основеискусственных нейронных сетей, для которых интерпретация затруднена из-замножества коэффициентов в каждом из нейронов-узлов сети [32, 100].Учитывая большое количество курсов химиотерапии и возможныхпредикторов,примиелотоксичностисозданиирегрессионныхиспользовалосьфункцийсочетаниепокаждомупошаговыхвидуметодовпоследовательного включения с ручной модификацией уравнений для поисканаиболее оптимального.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
