Диссертация (1174262), страница 16
Текст из файла (страница 16)
В группе солечувствительныхбольных 50 % до начала терапии не достигали достаточного снижения АДв ночные часы (nondipрers), в то время, как в группе солерезистентных этотпоказатель составлял 45%. На фоне терапии амлодипином в течение трѐхмесяцев пациенты обеих групп изменили суточный профиль на болееблагоприятный - «dipрers», однако в группе солечувствительных влияние102на этот показатель было эффективнее. Достоверного снижения частотыпульса не достигла ни одна группа пациентов.Проведенный нами анализ литературных источников выявил наличиеисследований с применением дигидропиридиновых антагонистов кальция,в которомприменялись фелодипин илерканидипин с хорошейэффективностью у солезависимых форм АГ [5].
Эффективность одного изнаиболеешироко применяемого антагониста кальция - амлодипина убольныхвисследовалась.зависимостиотРезультатыразличнойсолечувствительностипроведенногонаминеисследованиясвидетельствуют, что применение антагониста кальция амлодипина вкачестве гипотензивной монотерапииэффективноу пациентов АГ 1степени с низким риском ССО.У солечувствительных пациентов АГ амлодипинвыраженный гипотензивныйэффектпосравнениюпоказал болеессолерезистентных пациентов, что позволяет рекомендоватьгруппойприменениеамлодипина в качестве монотерапии у солечувствительных гипертоников.В ряде работ [55, 103] отмечено не только повышение ПВЧПС приэссенциальной АГ, но и его генетическая детерминированность в семьяхбольных АГ.Нами были изучены полиморфизмы генов AGT Т704C, AGT С521T,AGTR1 А 1166C , AGTR2 G 1675A, ADD1 G1378T, CYP11B2 С344T, GNB3С825T , NOS3 Т786C, NOS3 G894T.
Было выявлено, что аллель Т и генотипТТ гена AGT Т704С снижают риск солерезистентной гипертонии (OR =0,32 и 0,68), а аллель С и генотип СС гена AGT Т704С увеличиваютриск(OR = 3,08 и 3,94, соответственно).Фактором риска гипертензии считают генотип TT в позиции +704 генаангиотензиногена (AGT Т704C missense mutation).
Во многих, хотя и не вовсех, исследованиях показана ассоциация генотипа TT с артериальнойгипертонией [Ratkinen T.,2000]. В японской популяции вариант T235ассоциирован с эссенциальной гипертонией и служит маркером для103солечувствительной формы гипертонии [Hata A.,1994]. Lifton R.P.отмечает, что вариант T235 наиболее часто встречается среди африканскихамериканцев с высоким превалированием гипертензии [Lifton R.P.,1993].Данный автор считает, что аллель T235 является родоначальной формойдля африканцев и в ранний период существования при нехватки соли имелпреимущество за счет увеличения соли и удержания воды в организме.Однако при определении частоты и ассоциации аллеля ангиотензиногенаM235T с гипертонией у жителей Калабар и Уйо, юг Нигерии взаимосвязи сгипертонией выявлено не былоисследованииассоциациигипертониейвыявлено[Kooffren M.E., 2012].
В нашемданногонебыло.генотипасВозможно,солечувствительнойэтообусловленоособенностями выборки в европейской популяции [116, 144, 210, 214].Изучение генотипов полиморфного маркера AGT С521Т в нашемисследовании выявило, что наличие аллеля С и генотипа СС уменьшалориск развития солерезистентной гипертонии (OR = 0,30 и0,24,соответственно), а наличие аллеля Т и генотипа СТ - увеличивало рисксолерезистентной АГ (OR = 3,38, 3,71 соответственно). Это еще одинполиморфизм гена AGT, ассоциированный с риском гипертонии –(полиморфизм T174M) - когда вместо треонина в пептидной цепи впозиции 174 стоит метионин.
При замене цитозина на тимин в 521 позициивследствие точечной мутации, аллель М является протективным, чтоподтверждается некоторыми исследованиями, в результате которыхвыявлено, что у носителей генотипа ТТ гена AGT достоверно значимоопределялось более высокое диастолическое давление [Jeunemaitre X.,1997]. Данный феномен объяснялся повышением в крови уровняангиотензина I у носителей аллеля Т гена AGT [Pan W.H., 2000; Ratkinen T.,2000]. Взаимосвязи с повышением систолического АД выявлено не было.Нами установлено также, что наличие аллеля G и генотипов GG иGА полиморфизма гена AGTR2 G1675A уменьшало риск развитиягипертонии, как солечувствительной, так и солерезистентной (OR = 0,44, р104= 0,01; OR = 0,94; 0,16, р = 0,0002 и OR =0,43; р= 0,01; OR =0,70; 0,33, р=0,006, соответственно).
В то время, как наличие аллеля А и генотипа ААувеличивало риск развития гипертонии, как у солечувствительной, так исолерезистентной групп (OR =2,25; 8,33 и OR =2,33; 6,8, соответственно).Полученные нами данные совпадают с результатами исследования АГ внезависимостиотсолечувствительностиG1675Aполиморфизмасчитаютпациентов.СассоциированнойаллельюАартериальнуюгипертонию, а так же риск развития гипертрофии левого желудочка приАГ. При этом аллель G обладает кардиопротективным эффектом вотношении ССЗ.
При наличии варианта A отмечается повышеннаячувствительность AGTR2 к ангиотензину II. Вариант A сочетается сповышением риска ИБС, осложнений беременности и АГ. В течениепоследних 5 лет исследования показали, что AGTR2ответственензапротиводействуявазодилатацию[125]вазоконстрикторномуинатрийурез,и- рецептортемсамымантинатриуретическомуэффектам ANG II, опосредованному через AGTR1 –рецептор [200, 212].AGTR2 - рецептор стимулирует вазодилатацию и натрийурезы с помощьюаутокринного каскада, включая брадикинин, оксид азота и циклическийGMP (гуанозинмонофосфат).
Было обнаружено, что рецептор AGTR2участвует в продукции NO, вазодилатации, контролирует простагландины,которые играют роль в регуляции кровяного давления. По - видимому,рецептор АТ 2 типа играет противорегуляторную защитную роль врегуляциикровяногопротиводействуетдавленияAGTR1иэкскрециинатрия,котораярецептору [84, 85]. Таким образом, можнопредположить, что кодируя различные звенья патогенеза АГ, ген AGTR2оказывает влияние, в том числе, и на развитие солечувствительнойгипертонии, а так же при генетически обусловленной гипертонии по генуAGTR2 наличие факторов риска таких, как избыточное потребление соли,способствуют развитию АГ и ее осложнений.
Генетический анализ выявил,что аллель С и генотип СС снижает риск развития солерезистентной АГ105(OR = 0,38 и 0,26, соответственно). У солечувствительных больных АГ сгенотипомGG гена AGTR2была выявлена высокая эффективностьдостижения целевого уровня АД на фоне диеты с ограничением соли ималых доз амлодипина - 2,5 мг. Эффективность амлодипина у носителейаллеля G гена AGTR2 подтверждалась динамикой показателей СМАД.Данные результаты позволяют персонифицировать терапию амлодипином.Выявлена ассоциация аллеля Т гена GNB3 C825T с риском развитиясолерезистентной АГ (OR =2,63). Исследователи связывают с С - аллелью(СС и СТ - генотипы) гена GNB3 низкую вкусовую чувствительность кповаренной соли у больных эссенциальной гипертонией. Возможно, эточастично объясняет снижение риска развития АГ за счет сниженияпотребления соли.
В исследовании, проведенном в Сибирском регионе сгипертонией в молодом возрасте (OR = 3,5), был ассоциирован генотип ТТ,а носительство аллеля С имело протективный эффект. С носительствомаллеля Т гена GNB3 C825T связывают АГ, развитие гипертрофии левогожелудочка, ожирение, инсулинорезистентность, нарушению липидногообмена [214]. Однако, ряд других исследователей выявили, что вформировании солечувствительности принимает участие С - аллель С825Тполиморфизма гена GNB3.
У русских жителей г. Москвы была выявленаассоциация с ССЗ аллеля С полиморфного маркера C825T гена GNB3, в товремя, как аллель Т обладал протективным эффектом [65]. Выявленныепротиворечия подтверждают факт особенности генетической ассоциациимультифакторных заболеваний, в том числе ССЗ, в зависимости от регионаи расовой принадлежности.Наше исследование выявило, что аллель Т и генотип ТТ гена NOS3T786C увеличивают риск развития АГ в обеих группах не зависимо отсолечувствительности (OR = 3,09; 23,00 и 2,50; 15,00, при р =0,0007 и0,0004, соответственно).
При этом аллель С и генотипы ТС и СС наоборотассоциированы с низким риском развития АГ в обеих группах (OR = 0,32;0,31; 0,35 и 0,40; 0,48; 0,33, соответственно). Изучение генотипов гена106NOS3 выявило достоверно более высокие цифры систолического АД изадержку жидкости у пациентов с генотипами ТТ в сравнении сносителями генотипов GG. Также нами была выявлена ассоциация ссолечувствительной гипертонией генотипа GG гена NOS3 (G894T) (OR3,09). Ген эндотелиальной NO - синтазы NOS3 отвечает за кодированиефермента – синтазы окиси азота, а вырабатываемый им оксид азотаотносится к одному из самых важных медиаторов, участвующих вразличных патофизиологических процессах.
Мутации гена встречается вевропеоидных популяциях с частотой до 30-40 % и является маркеромкардиоваскулярных осложнений. Значение гена eNOS в развитии АГподтверждается и тем, что у мышей с разрушенными генами eNOSотмечают более высокий уровень АД, чем у контрольных [58]. ГенотипыGТ и ТТассоциированы со снижением активности NO - синтазы ипредрасполагают к развитию сердечно - сосудистых заболеваний и ихосложнений.Снижениеактивностиоксидаазотавызываетвазоконстрикцию и способствует росту периферического сосудистогосопротивления, что в условиях избыточного потребления натрия, задержкижидкостии увеличении объема циркулирующей крови приводит кформированию артериальной гипертонии.
Механизм участия генотипа ТТгена eNOS в развитии АГ обусловлен так же развитием эндотелиальнойдисфункции, что ведет к активации сосудосуживающих медиаторов(эндотелинитромбоксан),которыепревалируютнадсосудорасширяющими (простациклин, оксид азота). Таким образом, наосновании проведенного нами изучения генетического статуса средимосквичей европеоидной расы с АГ, не зависимо от солечувствительности,выявило повышениегенотипомАД на фоне задержки жидкости у пациентов сгенотипомТТгенаNOS3.Полученныерезультатыпроведенного нами генетического анализа позволяют использоватьгенетические маркеры в проведении ранней персонифицированнойпрофилактике артериальной гипертонии.107ЗАКЛЮЧЕНИЕАртериальная гипертония является наиболее значимым факторомриска сердечно - сосудистых заболеваний, связанных с ними осложнений исмертности. Одной из причин, влияющих на повышение артериальногодавления, является употребление избыточного количества пищевой соли.Полученные нами результаты исследования свидетельствуют, что средипациентов артериальной гипертонией в сравнении с общей популяциейболее высокий процент пациентов с ВПВЧПС, что, по - видимому,является одной из причин высокого распространения употребленияпищевой соли пациентами с артериальной гипертонией.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
