Э. Рис, М. Стернберг - Введение в молекулярную биологию от клеток к атомам (1160049), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Смысл использования фермента в качестве эффектора в том,что такой эффектор обеспечивает образование оченьбольшого числа молекул сАМР и исходный «гормональный сигнал» таким образом усиливается. Моле-кулы, функционирующие подобно сАМР, называютвторым посредником.Второй посредник – это молекула (например сАМР,cGMP) или ион (например, Са2+); его концентрация вклетке под действием гормона возрастает.Циклический AMP способен активировать множестворазличных внутриклеточных ферментов, напримерпротеинкиназу.
Этот фермент состоит из двух субъединиц, одна из которых — субъединица К — обладаеткиназной активностью (она присоединяет группуРО2~4 к белку-субстрату), а другая — субъединица R —играет регуляторную роль. Связывание сАМР индуцирует отделение субъединицы R от субъединицы К, врезультате чего последняя активируется. Активная Ксубъединица фосфорилирует затем другие ферменты,переводя их таким образом из неактивной формы вактивную и инициируя тем самым каскад метаболических реакций. Вызываемые эффекты могут проявляться быстро (изменение проницаемости мембраны)или замедленно (активация синтеза белка и ДНК).Регуляция путем снижения чувствительности кгормону может осуществляться, когда число рецепторов на клетке-мишени падает ниже уровня, необходимого для активации эффекторов. Такое состояниевозникает закономерно, как одна из фаз нормальногоответа.
Когда клетка получает гормональный стимул,комплексы гормон-рецептор агрегируют в мембране,проникают внутрь клетки и затем разрушаются. Поскольку описанный процесс удаления рецепторов измембраны протекает быстро, а процесс их замещенияновосинтезированными или повторно использующимися рецепторами — сравнительно медленно, числорецепторов клеточной поверхности на какой-то период становится меньше минимально необходимогодля обеспечения ответа на гормон.
О клетке в такомсостоянии говорят как о потерявшей чувствительность к гормону.Цитоплазматические рецепторы – это обычнорастворимыебелки,способныесвязыватьнизкомолекулярные гормоны, такие, как стероиды(гл. 33). Стероиды являются высокоспециализирован-ными гормонами, осуществляющими свое действие вядре определенных клеток-мишеней. После выделения соответствующей тканью (например, корой надпочечников, продуцирующей более 30 различныхстероидов) стероиды разносятся по организму кровотоком и благодаря жирорастворимости проникаютчерез мембрану в цитоплазму клетки-мишени. Попав в клетку, стероиды связываются со специфическими рецепторами.
Примером стероидного гормонаможет служить прогестерон, продуцируемый желтымтелом и играющий важную роль в сохранении беременности и регуляции менструального цикла. Действие прогестерона опосредуется прогестероновыми рецепторами.Прогестероновый рецептор представляет собой димернуюмолекулу; он содержится в цитоплазме клетокмишеней, имеющихся, например, в молочной железе.Связывание прогестерона стабилизирует димер-нуюструктуру рецептора и вызывает изменение егоформы. Комплекс рецептора с гормоном обладаетспособностью проходить через ядерную мембрану,однако механизм этого процесса неясен. Очутившисьв ядре, комплекс связывается со специальными участками хроматина и изменяет скорость транскрипцииопределенных генов.
Стимуляция транскрипции приводит к увеличению количества молекул мРНК и темсамым к повышению внутриклеточного уровня кодируемых ими белков. Поскольку прогестерон изменяетскорость транскрипции и увеличивает концентрациюмРНК, результатом его действия — как и действиядругих гормонов — является усиление уже протекающих метаболических процессов, а не индукция новых.Схема действия прогестерона, приведенная в нижнейчасти рис.
41.1, представляет собой попытку наилучшим образом отразить имеющиеся экспериментальные данные. С акцепторным участком ДНК связывается В-субъединица комплекса рецептора с прогестероном, тогда как его А-субъединица присоединяется кэффекторному участку, в результате чего возрастаетскорость работы РНК-полимеразы и, следовательно,количество мРНК, синтезируемой на соответствующих генах.42. Как работают антибиотикиАнтибиотики — химические вещества, продуцируемые в основном микроорганизмами и обладающиепрямым и избирательным ингибирующим действиемна живые клетки.
Исследования Пауля Эрлиха в конце XIX в. привели к открытию химических красителейи других соединений, способных избирательно воздействовать на трипаносомы, спирохеты и прочих паразитов. Работа Эрлиха была встречена его современниками скептически, однако после открытия пенициллина Флемингом в 1928 г. и сульфамидных препаратов Домагком в 1935 г. интерес к антибиотикам возобновился, и в скором времени было найдено множество новых веществ, относимых к антибиотикам.Под термином «антибиотики» подразумевают обычновещества с антибактериальным действием, хотя многие противовирусные и противоопухолевые препараты также являются антибиотиками.
Антибиотикиможно не очень строго разделить на два класса в зависимости от того, подавляют ли они рост бактериальных или эукариотических клеток.Антибактериальные антибиотики нарушаютодин из метаболических процессов, что приводитлибо кподавлению роста клеток (бактериостатическое действие), либо к их гибели (бактерицидное действие). Втабл.
42.1 приведены примеры некоторых широко известных антибиотиков; все эти антибиотики продуцируются грибами и актиномицетами. Как видно из таблицы, с помощью антибиотиков могут быть блокированы самые разные функции бактериальной клетки.Таблица 42.1Выбор конкретных антибиотиков для клиническогоприменения зависит от чувствительности к ним техили иных бактерий и от вызываемых ими побочныхэффектов.
Те антибиотики, которые действуют толькона функции бактерий, очевидно, более пригодны дляклинических целей, чем те, которые атакуют и про-, иэукариотические клетки. Так, широкое использование пенициллина для лечения бактериальных инфекций обусловлено тем, что его действие направлено наклеточную стенку именно прокариот. Вместо пенициллина часто используется тетрациклин, которыйблокирует метаболический процесс, казалось бы, общийдля клеток всех типов, а именно синтез белка, однако вдействительности этот антибиотик высокоспецифичен именно в отношении прокариотических рибосом(гл. 24).
Сейчас мы рассмотрим механизм действия пенициллина, а действие некоторых противоопухолевыхпрепаратов будет описано в следующей главе.ПЕНИЦИЛЛИН - природное соединение, продуцируемое плесневым грибом Penicillium notation. Молекула пенициллина содержит два конденсированныхкольца: тиазолидиновое и р-лактамное. Группа R может быть разной. По сути дела, пенициллин представляет собой состоящий из L-цистеина и D-валина (гл. 6)циклический дипептид, к которому присоединенаацильная группа (RCO—).
Связь СО—N в лактамномкольце напряжена (из-за его четырехчленности) и потому легко гидролизуется. Нестабильность этой связиявлялась одной из причин, по которым Флемингу неудалось наладить клиническое применение пенициллина, хотя антибиотик был эффективен в опытах накультурах бактерий. Наиболее удовлетворительным изпервоначально полученных пенициллинов оказалсябензилпенициллин (пенициллин G), в котором R —бензильная группа. Первые указания на возможныймеханизм действия пенициллина появились в 1957 г.,когда Ледерберг обнаружил, что чувствительные кэтому антибиотику бактерии могут расти в его присутствии в том случае, если находятся в форме протопластов,т. е. лишены клеточной стенки. Позднее, в 1965 г.,Парк и Стромингер показали, что пенициллин меша-ет образованию сшивок на заключительном этапесинтеза клеточной стенки у бактерий.
На этом этапепроисходит образование пептидной связи между аминогруппой пептидного мостика и вторым от конца тетрапептида (см. рис. 42.1 и 42.2) D-ala (реакция транспептидации).Транспептидация катализируется ферментом гликопептид-транспептидазой (трансацилазой). На первой стадии образования сшивки этот фермент долженсвязать два D-аланиновых остатка, расположенных наконце пентапептида (см.
рис. 42.2; гипотетическаямодель фермент-субстратного комплекса показана нарис. 42.1). Затем, удаляя концевой D-ala, фермент образует со вторым от конца D-ala ацил-интермедиат, инаконец аминогруппа соединительной цепочки атакует ацил-фермент, в результате чего образуетсясшивка и высвобождается фермент. Пенициллин ингибирует эту реакцию потому, что он сходен с D-аланил-О-аланиновой группой и может занять предназначенное ей место в активном центре фермента (см.рис.
42.1). Однако дело, по-видимому, не ограничивается только связыванием пенициллина с ферментом:последний, вероятно, атакует р-лактамное кольцо,что приводит к образованию уже неспособного деацилироваться ацил-фермента (рис. 42.3), и в результатеингибирование фермента оказывается необратимым.Резистентность к пенициллину некоторых видовбактерий,напримермногихстафилококков,обусловлена присутствием в них фермента рлактамазы (пенициллиназы). Этот фермент, имеющий мол.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
