Э. Рис, М. Стернберг - Введение в молекулярную биологию от клеток к атомам (1160049), страница 33
Текст из файла (страница 33)
Каждый фрагмент имеетмол. массу около 50 000. Два из образующихсяфрагментовобладаютантигенсвязываю-щимисвойствами и называются поэтому Fab (fragmentantigen binding). Третий фрагмент легко кристаллизуется и обозначается Fc (fragment crystallised).Fab состоит из одной L-цепи (домены VL и CL) и первойполовины одной Н-цепи (VH и СН1), a Fc — из вторыхполовин двух Н-цепей, т.
е. из двух СН2 и двух СН3доменов.Пространственная структура lgG была определенаметодом рентгеноструктурного анализа. МолекулаIgG имеет Y-образную форму — каждая ветвь Y соответствует Fab-области, а основание Y — Fc-области.Третичные структуры всех доменов обладают большим сходством. Каждый домен длиной 110 остатковпредставляет собой плотно упакованную глобулу, состоящую из пары расположенных один над другим рскладчатых листов (см. рис. 10.1). Отдельные доменынаходятся в тесном контакте. Так, 4 домена Fabобласти попарно взаимодействуют друг с другом — VH сVL, a CH1 с CL. В Fc-области СнЗ-домены расположеныодин напротив другого, а между Сн2-доменами локализованы две разветвленные углеводные цепи.
Части полипептидной цепи, соединяющие между собойлюбые два домена, обычно менее плотно упакованы,чем сами домены. Область между Fab и Fc называетсяшарнирной, поскольку присущая ей определеннаягибкость позволяет Fab-областям перемещаться относительно Fc.Антигенсвязывающие центры находятся вверхних точках обеих ветвей Y-образной молекулы. Вкаждом вариабельном домене гипервариабельныеучастки пространственно сближены.
Наличие тесногоконтакта между VH- и VL-доменами в свою очередьприводит к тому, что все гипервариабельные участкиоказываются расположенными рядом, формируятаким образом антигенсвязывающий центр. Былопоказано, что связывание антигена с молекулой IgGможет осуществляться за счет водородных связей,солевых мостиков, вандерваальсовых и гидрофобныхвзаимодействий.
На рис. 40.1 схематическиизображена локализация витамина К, в комплексеантиген (витамин К,)— антитело (IgG).Fc - область играет очень важную роль в запуске техпроцессов иммунного ответа, которые в конечномитоге приводят к разрушению чужеродных элементов.Один из этих процессов состоит в последовательнойактивации компонентов так называемой системыкомплемента. Первый этап заключается в связываниимолекулы Clq с Сн2-доменом IgG. Clq связываетсятолько с IgG, образовавшим комплекс с антигеном.Clq является составной частью первого компонента (С 1) системы комплемента и по форме напоминаетбукет тюльпанов. В молекуле насчитывается 18 полипептидных цепей.
Каждый «тюльпан» состоит из 3 цепей. Головка тюльпана представляет собой глобулу, авытянутый стебель, по-видимому, имеет структурутройной коллагеновой спирали (гл. 11). Во всякомслучае, последовательность каждой цепи в стебле построена из повторяющихся триплетов —Gly—X—Y—.Для активации следующих компонентов системыкомплемента несколько молекул IgG должны присоединиться к антигену и таким образом сблизиться другс другом настолько, чтобы стало возможным связывание этих IgG с головками одной и той же молекулыClq (рис. 40.2).Разнообразие антител В течение жизни организмпродуцирует огромное количество различных антител (>10 8 ) против всевозможных антигенов. Такаяспособность организма объясняется в настоящеевремя соматической перегруппировкой генов.
Этоозначает, что при рождении в организме существуетограниченное число генов иммуноглобулинов (значительно меньше 10 8 ), а необходимое их разнообразие достигается благодаря перегруппировке этих генов.Расшифровка нуклеотидных последовательностейгенов - иммуноглобулинов позволила понять механизмсоматической перегруппировки. Каждый V- и С-доменкодируется отдельными генами.
Кроме того, ген вариабельной области разделен на различные участки. Vобласть легкой цепи содержит два таких участка,обозначаемых К и У (от англ. joining— соединение). Расчет числа возможных VL-областей основан на тех известных в настоящее время фактах, что существует 100различных V-участков и 5 различных J-участков, аV/J-сплайсинг может осуществляться 10 способами.Следовательно, возможно образование 100 - 5 - 10 = 5- 103VL-областей. V-область тяжелой цепи содержит три участка, обозначаемых V, J и D (от англ.
diversity — разнообразие). Существует приблизительно 100 V-участков,5 J-участков и 50 D-участков, а каждое из V/J- и J/D-coединений может осуществляться 10 способами. Такимобразом, возможно образование 100 • 5 • 50 • 10 • 10 == 2,5 • 106 Ун-областей. Вместе с 5 • 103 VL-областейобщее число возможных VH—VL-nap, а следовательно иразличных антигенсвязывающих центров, составляет5- 103 - 2,5 - 10 6 = 1010.Классы иммуноглобинов. Все известные иммуноглобулины подразделяются на 5 классов — IgG, IgA,IgM, IgD и igE — в зависимости от характера аминокислотной последовательности константной областитяжелой цепи.
Различают соответственно 5 классовэтих последовательностей — у, a, JJ., 5 и 8. У иммуноглобулинов разных классов варьирует также числопар Н- и L-цепей и в некоторых случаях длина Н-цепи (IgM и IgG имеют дополнительный домен СН4, расположенный за С н З-доменом).41. Действие некоторых гормоновпозвоночныхГОРМОНЫ — вещества, продуцируемые специализированными тканями высших организмов и действующие как высокоспецифичные «химические сигналы».Структура гормонов крайне разнообразна: гормон инсулин, секретируемый поджелудочной железой, является белком (мол. масса 6000), а вазоактивный (т. е.влияющий на артериальное давление) амин адреналин, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников, представляет собой небольшую ароматическуюмолекулу (мол. масса 172).
Функция гормонов состоит в передаче информации от «клеток-датчиков», находящихся в непосредственном контакте с внешнейсредой. Гормоны легко распространяются по всемуорганизму, и потому, когда они высвобождаются вырабатывающей их тканью, все ткани и органы, способные реагировать на них, делают это почти одновременно. Благодаря такой общей, согласованной реакции все части организма приходят в состояние, наиболее соответствующее условиям внешней среды.Один и тот же гормон может вызвать измененияметаболизма в клетках разного типа.
Например, повышение уровня глюкозы в крови человека послеприема пищи служит для поджелудочной железы сигналом к секреции гормона инсулина, который стимулирует самые разные ткани-мишени (печень, жировую ткань, мышцы), способные утилизировать глюкозу и тем самым снижать ее концентрацию в крови.Глюкоза может затем быть использована тканями вметаболических процессах, продуцирующих энергию,или запасена в форме гликогена на будущее. Когдауровень глюкозы в крови снижается до нормального,секреция инсулина прекращается, и ткани-мишенивозвращаются к такому состоянию, в каком они находились до стимуляции. Гормоны вообще мобилизуются, по-видимому, только тогда, когда метаболический статус организма нуждается в изменении. Всегормоны можно разделить на две большие группы взависимости от того, в какой части клетки возникаетпервичный ответ на них: на клеточной поверхности, врезультате их взаимодействия с рецепторами, связанными с плазматической мембраной, или во внутриклеточном пространстве, в результате воздействия нарастворимые рецепторы в цитоплазме или ядре.МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ — это белки (нередкогликозилированные) плазматической мембраны, способные связывать гормоны.
Рецепторы специфичны,и для их активации необходимо точное стерическоесоответствие между ними и воздействующими на нихмолекулами; для каждого гормона существуют своисобственные рецепторы. Для того чтобы обладать способностью отвечать на разнообразные сигналы, поступающие из внешней среды и передаваемые с помощью гормонов, клетки должны нести на своей поверхности соответствующий набор рецепторов.
Например, такая типичная клетка-мишень, какой являетсяклетка печени, имеет рецепторы для инсулина, глюка-гона (также полипептидный гормон), адреналина имногих других гормонов. Когда гормон подходит кклетке-мишени, он связывается со специфическими,предназначенными для него рецепторами, и это запускает цепь событий, приводящих к требуемым изменениям метаболизма. Детальный механизм того, каксвязывание гормона инициирует последующие события, неизвестен.
Для некоторых гормонов, однако,уже идентифицированы так называемые эффекторы.Эффекторы — это молекулы, которые активируются комплексом рецептора с гормоном, но не реагируют на свободный рецептор, без гормона. Согласно такназываемой «гипотезе подвижных рецепторов», механизм активации включает в себя диффузию в мембране молекул — участниц процесса — и их последующую«стыковку». Наиболее изученный эффектор — аденилатциклаза, которая катализирует превращение АТР в3',5'-АМР (циклический AMP, или сАМР). Этот фермент может активироваться многими рецепторами, изчего следует, что: 1) сАМР способен осуществлять регуляцию различных метаболических процессов;2) разные рецепторы, возможно, имеют сходную структуру — по крайней мере в тех частях их молекул, которые реагируют с эффектором.
В примере, показанномна рис. 41.1, рецептор и эффектор не взаимодействуют друг с другом непосредственно. Промежуточныйпроцесс, через который связывание гормона индуцирует активацию эффектора, носит название трансдукции, а молекула, осуществляющая его, называетсятрансдуктором.Трансдуктором является всякая молекула, котораяреагирует на образование комплекса рецептора с гормоном, но сама по себе не способна вызывать метаболические изменения иным путем, кроме как активируя эффектор.Типичный мезханизм действия гормонов (таких,как адреналин или полипептид глюкагон) показан вверхней части рис.
41.1. Гормон, связавшись с рецептором, делает его способным присоединяться к трансдуктору — так называемому G-белку, который в своюочередь, после присоединения рецептора, претерпевает конформационное изменение, приводящее кформированию GTP-связывающего центра. Комплекс G-белка с GTP связывается затем с ферментомаденилатциклазой, результатом чего является активация этого фермента и образование сАМР. Даже тогда,когда гормона нет и, следовательно, молекулы G-белканаходятся преимущественно в неактивной конформации (не в комплексе с GTP), фермент-эффектор всеже обладает некоторой активностью. Этим объясняется тот факт, что гормоны стимулируют уже протекающие метаболические процессы, а не «включают» новые, находившиеся на нулевом уровне.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
