Автореферат (1154751), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В 2015 году «off-label» было назначено 245 (47,5%) из 516 подозреваемыхЛП. Без нарушений рекомендаций было назначено около трети ЛП (Таблица 5).Таблица 5 – Варианты назначений лекарственных препаратов, подозреваемых вразвитии серьезных нежелательных реакций у детейКоличествоЛП, абс.(2012 год)Группа ЛПКоличество Количество КоличествоЛП, %ЛП, абс.ЛП, %(2012 год)(2015 год)(2015 год)ЛП, назначенные без нарушений11730,617433,7ЛП, назначенные с 1 нарушением16543,219437,6ЛП, назначенные с 2 и болеенарушениямиЛП,правильностьназначениякоторых сложно оценить5915,5519,94110,79718,8Всего382100,0516100,0Оценить правильность назначения некоторых медикаментов не представлялосьвозможным ввиду отсутствия в сообщениях такой необходимой информации, как весребенка, доза назначаемого медикамента или показание к назначению ЛП.Далее нами был проведен расчет количества осложнений, развившихся у детейпри применении ЛП в соответствии с рекомендациями инструкций и «вне инструкции».На этом этапе из анализа были исключены НР, развившиеся при использовании ЛП,правильность назначения которых сложно оценить (n = 48 в 2012 году и n = 128 в 2015году).
Было установлено, что при назначением ЛП «off-label» серьезные НРразвивались чаще, чем при их использовании в соответствии с инструкцией (68,6%против 31,4% в 2012 году и 57,6% против 42,4% в 2015 году) (Таблица 6).Таблица 6 – Количество серьезных нежелательных реакций при анализируемыхвариантах назначений лекарственных препаратов детямГруппа ЛПЛП, назначенныебез нарушенийЛП, назначенныес нарушениямиВсегоКоличествоНР,развившихсяприпримененииЛП, абс. (2012год)КоличествоНР,Количество НР, Количество НР,развившихсяразвившихся при развившихся приприприменении ЛП, применении ЛП,применении% (2012 год)абс. (2015 год)ЛП, % (2015год)12631,421342,427568,628957,6401100,0502100,016Большинство ЛП, назначенных с нарушениями за оба года, относятся кпротивомикробным препаратам системного действия (n = 102, 45,5% от общего числаЛП, назначенных «off-label» в 2012 году; n = 99, 40,4% в 2015 году) и медикаментам длялечения заболеваний нервной системы (n = 46, 20,6% и n = 70, 28,6%).
Схожиерезультаты приводят другие авторы [Sonntag D, Trebst D, Kiess W, Kapellen T, BertscheT, Kostev K.,2013; Костылева М.Н.,2013].В 11 из 13 АТХ-классов ЛП в 2012 году и в 6 из 12 – в 2015 году процент «offlabel» назначений составлял 50% и выше. Самые высокие показатели в 2012 годуотмечены в группах препаратов для лечения заболеваний крови и системыкроветворения и ЛС, влияющих на пищеварительный тракт и обмен веществ – 80% и77% соответственно, самый низкий – в группе гормональных ЛП для системногоназначения (33,3%). В 2015 году наибольшая доля «off-label» назначенийзарегистрирована в группах ЛС, влияющих на мочеполовую систему и половыегормоны, и ЛП для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы – 100% дляобоих классов, без ошибок были назначены медикаменты группы гормональных ЛС длясистемного назначения и препараты класса V (прочие препараты).По данным анализа СС в 2012 году при применении 224 ЛП было допущено 296«off-label» нарушений, в 2015 году при применении 245 ЛП – 303 «off-label» назначения.Классификация выявленных «off-label» назначений представлена в Таблице 7.Таблица 7 – Виды нарушений предписаний инструкций"Off-label" назначениеНазначение ЛС по незарегистрированнымпоказаниямИспользование ЛП в возрасте, официальноне разрешенном в инструкцииНазначение в дозах, превышающихрекомендованныеНазначение в меньших дозах, чемофициально рекомендованныеНарушение кратности примененияИспользование ЛП при наличиипротивопоказаний к его применениюПрименение по неоговоренному винструкции пути введения ЛПИспользования ЛП без рекомендованногопредварительного введения пробной дозыНазначение неблагоприятныхлекарственных комбинацийНарушение целостности неделимойлекарственной формыВсегоКоличест Количест Количест Количество, абс.во, %во, абс.во, %(2012 год) (2012 год) (2015 год) (2015 год)6622,36722,14816,26120,16120,63210,64013,54916,23511,84213,9279,1227,393,1175,66231,020,710,320,792,9296100,0303100,017Применение ЛС по незарегистрированным показаниям отмечалось чаще другихвидов «off-label» назначений как в 2012, так и в 2015 годах.
В большинстве случаевтакоенарушениевстречалосьприприменениипротивомикробныхЛС.Преимущественно речь идет об использовании АБП в терапии неосложненной ОРВИ удетей. Таких назначений было 26 (39,4% от числа нарушений данного вида) в 2012 годуи 16 (23,9%) в 2015 году. Подобное использование АБП является не тольконеэффективным [Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д., 2011], но и, какподтверждает наше исследование, опасным, приводя в ряде случаев к развитиюсерьезных НР, в том числе представляющих угрозу для жизни ребенка(анафилактический шок, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона).В СС за 2012 год нами выявлено 27 случаев (9,1% от общего числа «off-label»нарушений) назначений ЛП детям при наличии противопоказаний к приемумедикамента, в 2015 году зарегистрировано 22 подобных нарушения (7,3%).
Чаще всего(n = 24, 88,9 % от числа нарушений данного вида в 2012 году; n = 20, 90,9% в 2015 году)противопоказанием к использованию ЛС являлась информация о наличии в анамнезеаллергической реакции на подозреваемый ЛП или препараты со сходной химическойструктурой, что свидетельствует о некачественном сборе анамнестических сведений.Другие противопоказания встречались гораздо реже.Доля такого вида нарушения, как использование ЛП в возрасте, официально неразрешенном в инструкции, среди всех «off-label» назначений составила 16,2% (n = 48)в 2012 году и 20,1% (n = 61) в 2015 году.
Чаще всего (n = 16, 33,3% в 2012 году; n = 31,50,8% в 2015 году) с таким нарушением инструкции назначались противосудорожныепрепараты.Следует обратить внимание на наличие существенных противоречий поразрешенному возрасту детей в инструкциях по медицинскому применению препаратовс разными ТН. Так, для препаратов с действующим веществом ламотриджинразрешенный возраст для приема детьми колеблется от «старше 3-х лет» (ТН –«Ламиктал») до «старше 12 лет» (ТН – «Ламолеп», инструкции 2011 и 2015 годов).Подобные различия в информации приобретают особую актуальность в условиях, когдаврач вынужден выписывать ЛП по МНН.В совокупности 45,9% «off-label» назначений в 2012 году и 40,7% в 2015 годубыли связаны с нарушением дозовых режимов у детей. В меньших дозах, чемофициально рекомендованные, чаще использовались АБП (n = 20, 50% от числанарушений данного вида в 2012 году; n = 20, 40,8% в 2015 году).
При этом только водном случае подобного применения ЛП зарегистрирована неэффективностьантибактериальной терапии. За 2012 год зарегистрировано 2 случая неэффективностибронхолитиков и 1 случай неэффективности противосудорожной терапии при приемеЛП в более низких дозах, чем того требуют предписания инструкций. Отсутствиеэффекта от проводимой терапии зарегистрировано в 12 СС за 2015 год, в которых намибыло установлено применение бронхолитиков (n = 1), иммуносупрессантов (n = 1) ипротивосудорожных ЛС (n = 10) в более низких дозах.18В дозах, превышающих официально рекомендованные, чаще назначалисьпротивомикробные средства (n = 30, 49,2% от числа нарушений данного вида в 2012году; n = 16, 50% в 2015 году), а именно бета-лактамные антибиотики (n = 19 в 2012году; n = 12 в 2015 году). В 16 (26,2%) случаях в 2012 году с данным видом «off-label»нарушений назначались препараты для лечения заболеваний нервной системы, чащеантиконвульсанты (n = 12), в 5 случаях – противоопухолевые и иммуномодулирующиепрепараты, в 4 случаях – противотуберкулезные ЛС.
В 2015 году подобное нарушениерегистрировалось также при использовании ЛП для лечения заболеваний респираторнойсистемы (n=5; 15,6%). В некоторых ситуациях нами отмечено, что именноиспользование высоких доз являлось основной причиной развития характерныхсерьезных НР у детей.Как правило, при нарушении кратности приема медикамент назначался реже, чемтого требует инструкция по медицинскому применению. Указанный вид «off-label»нарушений чаще касался применения противомикробных ЛС (n = 26, 74,3% от числанарушений данного вида в 2012 году; n = 27, 64,3% в 2015 году), преимущественно АБПцефалоспоринового ряда (n = 12 в 2012 году; n = 19 в 2015 году). Для некоторых АБПданного класса, в частности для ЛП с МНН цефтриаксон, нами выявлена различнаяинформация о кратности введения медикамента, содержащаяся в инструкциях разныхпроизводителей.Проведенный анализ выявил 13 (n = 5 в 2012 году; n = 8 в 2015 году) случаевнеэффективности противосудорожной терапии при применении антиконвульсантовреже, чем рекомендовано в официально утвержденных инструкциях.Нарушение пути введения зарегистрировано в 9 (3,1% от общего числа «off-label»нарушений) случаях применения подозреваемых ЛП в 2012 году, в 17 случаях (5,6%) – в2015 году.
Как правило, речь идет о внутримышечном способе введения медикамента сМНН цефотаксим детям до 2,5 лет (n = 5 в 2012 году; n = 6 в 2015 году), при этом вабсолютном большинстве инструкций к данному препарату подобный путь введенияпротивопоказан в указанном возрасте. 7 сообщений (n = 2 в 2012 году, n = 5 в 2015 году)содержат информацию о применении вакцин по неоговоренному в инструкции путивведения. Нарушение целостности неделимой твердой лекарственной формы выявленонами в 2 сообщениях (0,7% от общего числа «off-label» нарушений) за 2012 год, в 9(2,9%) – за 2015 год. Примером данного нарушения служат случаи, когда делилисьтаблетки ЛП с ТН «Энкорат» (n = 5), «Энкорат Хроно» (n = 1) и «Вальпроевая кислотаСандоз» (n = 2) (МНН вальпроевая кислота), что запрещено официальной инструкцией.Следует отметить, что 4,4% (n = 13) «off-label» назначений в 2012 году и 1,3% (n =4) в 2015 году могут быть объяснены выявленным несоответствием в информации оминимально разрешенном возрасте и кратности введения, содержащейся в инструкцияхпо медицинскому применению ЛП с одним действующим веществом, но с разными ТН.Другие виды нарушений предписаний инструкций в нашем исследованиирегистрировались значительно реже.19Сравнительный анализ спонтанных сообщений о серьезных нежелательныхреакциях у детей за 2012 и 2015 годаСравнительный анализ СС о серьезных НР у детей за 2012 и 2015 года не выявилсущественных различий по общим характеристикам, таким как гендерная и возрастнаяструктура СС, распределение СС по виду оказания медицинской помощи детям.Структура серьезных НР у детей согласно системно-органным классам в 2012 и2015 году также клинически значимо не различается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
