Диссертация (1151523), страница 3
Текст из файла (страница 3)
[99, 138, 189].Следует отметить низкую токсичность пирацетама. LD50 для организмачеловека не установлена [130], для крыс составляет 5,6 г/кг, для мышей 20г/кг [201].Механизм реализации ноотропных эффектов пирацетама, как и всехпрочих рацетамов полностью не раскрыт. Известно, что пирацетам являетсяположительным аллостерическим модулятором AMPA-рецепторов [83].Предположительно влияет на активность ионных каналов, что ведет кповышению возбудимости нейронов [130]. Установлено, что пирацетам невлияет на обмен ГАМК в нервной системе и активность ГАМК-рецепторов.[129].
Пирацетам модулирует активность NMDA-рецепторов и повышаетсродство ацетилхолина к М-холинорецепторам, деятельность которыхвовлечена в организацию памяти [184, 235]. Установлена способностьпирацетама модулировать активность Na+ и K+ каналов, а так же повышатьактивность аденилатциклазы, с чем может быть связано увеличениепотребления кислорода и скорости обмена АТФ в мозге крыс. [131,188].В условиях алкоголизации беременных крыс пирацетам способеноказывать нейропротективное и ноотропное действие на новорожденныхживотных.Выявленоблагоприятноевлияниенаосновныезвеньяэнергетического метаболизма головного мозга [13].Отмечаетсяантиамнестическоедействиепирацетамаприаллоксановом сахарном диабете у крыс на фоне введения гиосцина [52].Установлено, что invitro пирацетам не оказывает влияния на сродстворецепторовацетилхолина,дофамина,мускарина,бензодиазепинаксоответствующим лигандам. [90].Введение пирацетама мышам в дозе 500 мг/кг в течение 14 сутоквызывало увеличение плотности рецепторов NMDA [100].16Прикомбинированномвведенииопиоидныханальгетиковспирацетамом имело место снижение анальгезирующей активности морфинаи бупренорфина [207].Введение пирацетама снижало базальный уровень кортикостерона всыворотке крови крыс не подвергавшихся никаким воздействиям, а введениепирацетама в комплексе с агонистами (морфина) или антагонистами(налоксона) опиоидных рецепторов предотвращало повышение уровнякортикостерона.
[155].Отмечается, что помимо влияния на когнитивную сферу, пирацетамспособен положительно влиять на течение депрессии и устранять чувствотревоги [172, 189]. Сообщается о положительном терапевтическом действиипирацетама при закрытой черепно-мозговой травме [37, 237]. Пирацетамможет длительно использоваться в качестве вспомогательного средства прилечении синдрома Рейно и тромбоза глубоких вен. Пирацетам способенингибироватьагрегациютромбоцитовиповышатьмеханическуюпластичность форменнных элементов крови. Эти свойства позволяютэффективносочетатьпирацетамсклассическимиантикоагулянтами(варфарином или гепарином) [129, 182, 183].Пирацетамисследовательскойспособенреакции,угнетатьобладаетвыработкупривыканияспособностьюактивироватьисследовательскую деятельность у крыс [71].После внедрения пирацетама в клиническую практику началисьмасштабные исследования по поиску веществ со сходными эффектамидействия как среди подобных пирацетаму химических соединений, так ипринципиально иных [7, 15].Одним из наиболее изучаемых в этом плане препаратов служитфенотропил (рисунок 2) [31,50, 51, 64, 65, 66, 74, 75, 76, 77, 212].17Рис.
2. – (R,S)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-ацетамид(фенотропил)Фенотропил (фонтурацетам) – фенил-производноеизвестногопрепарата пирацетам. Разработан в 1983 году в СССР. Показано егоантиамнестическое, антидепрессивное, противосудоржное действие [172,235, 239]. Показано снижение плотности NMDA и Н-холинорецепторов иувеличение плотности D1, D2, D3 дофаминовых рецепторов под действиемфенотропила [117]. Следует отметить более высокую активность в частивыше обозначенных эффектов фенотропила по сравнению с пирацетамом[230].Установлено, что фенотропил и его новые производные РГПУ-138,РГПУ-154,РГПУ-155,РГПУ-216проявляютвыраженноепсихоиммуномодулирующее действие в условиях ЦФА-иммунодепрессии.Наиболее активными являются фенотропил и его аналог под лабораторнымшифром РГПУ-138, способные устранять изменения перекисного окислениялипидовиактивностикаталазывиммунокомпетентныхорганах,гипоталамической области головного мозга в условиях воздействияразличных видов экспериментального стресса [69].Фенотропил ускоряет адаптацию спортсменов, выполняющих задачив условиях высокогорной местности [70].Проведено сравнительное исследование спектра психотропногодействия 8 новых производных N-карбомаил-метил-4-фенил-2-пирролидона(фенотропила) и выявлены вещества с высоким антидепрессантным,анксиолитическим, ноотропным эффектом, перспективные для дальнейшего18доклинического изучения, и проведен анализ спектра и выраженностипсихотропного действия исследуемых веществ в зависимости от иххимической структуры.
Новые производные фенотропила существенноотличаются по выраженности и спектру психотропного действия. Ряд новыхпроизводных обладает анксиолитическим действием (РГПУ-67, РГПУ-95,РГПУ-207),антидепрессантным(РГПУ-87,РГПУ-95иРГПУ-134),ноотропным (РГПУ-87, РГПУ-134, РГПУ-96, РГПУ-207) и выраженнымцеребропротективным (РГПУ-87 и РГПУ-207) действием [36].Установлено, что фенотропил in-vitro обнаруживает сродство крецепторам ацетилхолина [157], а в экспериментах in-vivo после 7-мидневного применения фенотропила (100 мг/кг) показано увеличениеплотностирецепторовNMDA,Н-холинорецепторов,вовлеченныхвпроцессы реализации высших психических функций мозга. Фенотропилоказываетантидепрессивноедействие,приотсутствиисродствакдофаминовым (D1, D2, D3) и серотониновым (HT2) рецепторам [157, 174, 186].Выявлено свойство фенотропила повышать активность аденилатциклазы,глутаматдекарбоксилазы, усиливать синтез snRNA [49],увеличиваетсодержание серотонина, дофамина и норадреналина в мозге [8].Фенотропил при гравитационной ишемии мозга способен снижатьтяжестьневрологическихнарушений,способствуетсохранениюмнестической, локомоторной и исследовательской функций, кроме тогофенотропил способен увеличивать выживаемость животных при различныхмоделях ишемического воздействия на ЦНС, при этом отмечаетсяпревосходствофенотропилапередпирацетамомповыраженностинейропротекторного действия [73].Бурное развитие пептидомики в 20 веке позволило установитьвовлеченностьнекоторыхпептидовворганизациюпроцессовинтеллектуальной деятельности [4, 42].
Данное обстоятельство дало толчокпоиску ноотропных препаратов среди веществ пептидной природы, таких как19АКТГ и его фрагменты, вазопрессин, тафцин, тиреолиберин, соматостатин,вещество Р, принимающих участие в процессах памяти и обучения [9, 108].Сотрудники ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН впоискахновыхноотропныхлекарственныхсредствисходилиизоригинальной гипотезы, согласно которой пирацетам является структурныманалогом метаболитов вазопрессина, обладающих ноотропным дейсствием[33]. В соответствии с этой гипотезой было проведено целенаправленноеизысканиеаналогамисоединений,пирацетамаявляющихсяиконцевыхструктурно-конформационнымифрагментоввазопрессина[134].Результатом исследований стал яркий представитель пептидного аналогапирацетама, производное дипептида про-гли Ноопепт (рисунок 3) (ГВС-111,этиловый эфир N–фенилацетил–L–пролилглицина).Рис.
3. – этиловый эфир N–фенилацетил–L–пролилглицина (Ноопепт)Прототипом данной структуры послужил пирацетам и АВП4-9,являющийсяосновнымметаболитомвазопрессина,ипроявляющегоноотропную активность и нейропротекторные свойства [98, 215]Ноопепт по химическому строению далек от группы рацетамов,однаковвидутого,чтоонспособенмодулироватьAMPA-ихолинорецепторы, его группируют вместе с ними [135].Дляноопептахарактернотипичноеноотропноедействие,проявляющееся в уменьшении времени образования условных рефлексов,повышении устойчивости организма к гипоксии, окислительному стрессу,ишемии мозга, нивелировании последствий механических повреждений20фронтальной коры. [3, 14, 58,63, 194].
Данные свойства позволяют говорить онейропротекторных возможностях ноопепта [58, 198].При пероральном применении абсорбируется в желудочно-кишечномтракте и поступает в системный кровоток в неизменном виде. Основнойметаболит – циклопролилглицин, обладающий ноотропной активностью.Ноопепт облегчает процессы обработки, консолидации и извлеченияинформации.Лишенседативного,миорелаксирующегодействия,ненарушает моторику и координацию двигательной активности. Длительноеприменение не вызывает куммулятивного эффекта, развития толлерантностии лекарственной зависимости [2, 55].Посравнениюпирацетамом,сноопептклассическимобладаетпредставителемвыраженнойноотроповмнестической–иантиамнестической активностью в дозах до 1000 раз ниже, при этом неоказываетпобочныхэффектов[60].Посколькуноопептобладаетзначительно более короткой по сравнению с некоторыми другиминоотропными пептидами полипептидной цепью, он является менее уязвимымдля действия пептидаз, а значит более биодоступен.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
