Диссертация (1151472), страница 3
Текст из файла (страница 3)
ТСПА-является негликозилированным, массой 55кДа тетрамером идентичных субъединиц, каждая из которых является15глобулярным полипептидом, состоящим из 127 аминокислотных остатков.Время полужизни комплекса ТСПА-тироксин 7.4 с, а с трийодтиронином-1с.Комплекс ТСПА-гормон может проникать через плазматическую мембрану вклетки-мишени.Предполагается,чтоегоотносительновысокаяконцентрация в спинномозговой жидкости может способствовать доставкетиреоидных гормонов в мозг. Однако в опытах на мышах, у которых былповрежден кодирующий продукцию транстиретина ген, показал, чтодоставка тироксина в головной мозг этих животных не нарушена.
ТСПАиграет важную роль в срочной доставке гормонов в ткани, так как егосродство к тиреоидным гормонам низкое, и комплекс белок-переносчикбыстро и легко диссоциирует. Скорость образования преальбумина в 50 развыше, чем тироксинсвязывающего глобулина, но в 25 раз ниже, чемальбумина. (Кубарко А.И.,1998) Альбумин синтезируется печенью исекретируется в кровоток. Альбумин может способствовать за счетсвязывания со своими рецепторами на гепатоцитах более усиленномупоглощению тиреоидных гормонов печенью. В структуре выявлен одинвысокоаффинный центр связывания тиреоидных гормонов и пять с меньшейаффинностью.уменьшаетсяСвязываниевальбуминаприсутствиижирныхстиреоиднымикислот,анионов,гормонамитриптофана.Небольшая часть тироксина и трийодтиронина связана с апопротеинами.Апопротеины это тироксинсвязывающий компонент липопротеидной частицкрови. АПО-1 проявляет наибольшее сродство к тироксину.
Связываниекомплексовлипопротеин-тироксинсрецепторамилипопротеиновнаповерхности клеток может способствовать доставке тироксина в клетки.Иммуноглобулины в основном lgM стимулирует связывание тироксина сплазматическимимембранамимикроворсинокплаценты.Отличиекомплексов lg-тиреоидный гормон от комплексов антиген-антитело состоит вотсутствии способности первого взаимодействовать с С1-компонентомсистемы комплемента. Вышеперечисленные белки оказывают прежде всего16депонирующую функцию, которая заключается в том, что наряду снакоплением и хранением гормонов щитовидной железой в ее коллоиде,белки создают внежелезистое депо гормонов. Это имеет очень важноезначение, так как это предотвращает их выведение из организма через почки,как низкомолекулярных соединения.
Также белки выполняют буфернуюфункцию, т.е. защищают ткани от избыточного, неконтролируемогопоступления в них гормонов. Ткани согласно функциональным потребностямзахватывают гормон из общего возобновляемого депо. Белки осуществляютгормоносвобождающую функцию, т.е. за счет быстрой диссоциациикомплекса белок-гормон обеспечивают выделение из него свободныхгормонов, согласно потребностям клеток и тканей.
(Кубарко А.И., 1998)Далее тиронины, связанные с белком подвергаются протеолизу. И свободныегормоны, достигая клеток-мишеней, взаимодействуют с поверхностными иядерными рецепторами. Универсальный трасмембранный переносчик всехтиреоидных гормонов- МСТ8. МСТ8 это белок-переносчик аминокислот Ттипаивходитвсемействомонокарбоксилаттранспортирующихпереносчиков. Исследования на животных показали, что высокая степеньэкспрессии МСТ8 выявляется у клеток сосудистого сплетения желудочков,коры головного мозга, гиппокампа и мозжечка, причем он экпрессируетсяпреимущественно у нейронов, а не у клеток глии.( Poole R. C., Halestrap A.P., 1994, 1997; Lin R.Y., Vera J.C., Chaganti R.S., Golde D.W., 1998; Yoon H.,1998) В отдельных тканях авторы обнаружили еще и специфические типыпереносчиковйодтиронинов,относящихсякразнымсемействамтранспортирующих белков.
В большинстве клеток большее количествозахваченных тиреоидных гормонов остается в цитоплазме. Исключениемслужат только клетки гипофиза, у которых только 50% трийодтиронинапосле проникновения в клетки транпортируется в ядро. (Sanchez F. F., 1983;Contempre B., Duale N.L., Dumont J.E., Diplock A.T., Vanderpas J., 1992) Вклеткахголовногомозгаикардиомиоцитахвыявленспециальный17внутриклеточный трийодтиронин связывающий белок.
Считается, что онприсутствует и в других тканях, но в меньших количествах. ( VanderpasJ.B.,1990,1992,1993)Тироксинвклеткахпереходитвтрийодтиронинврезультатедейодирования. Этот процесс катализируется тканевой дейодиназой.Идентифицировано несколько типов дейодиназ, играющих ключевую роль вобразовании трийодтиронина и реверсивного трийодтиронина.Дейодиназа 1 типа этоселеноцистеинсодержащий фермент белковойприроды, дейодирующий наружное кольцо тироксина и превращая при этомтироксин в высокоактивный 3,5,3’- трийодтиронин. Дейодиназа первого типаобнаружена в печени, почках, в коре надпочечников и в гонадах.(Berry M.J.,Larsen P.R.1991)Дейодиназа 2 типа дейодирует главным образом внутреннее кольцотироксинаиреверсивныйпревращаеттироксинвмалоактивныйобратныйили3,3’,5’ трийодтиронин.
Данная дейодиназа обнаружена вцентральной нервной системе, гипофизе, в буром жире и плаценте.(BerryM.J.,1991)Дейодиназа 3 типа дейодирует внутреннее бензольное кольцо тиреоидныхгормонов. Данная дейодиназа обнаружена также в плаценте, цнс.Глубжепонятьфизиологическоезначениеразличныхдейодиназумлекопитающих позволили исследования, проводимые на мышах, у которыхцеленаправленнодезактивировалигены,кодирующиесинтезэтихферментов.
(Berry M.J., Banu L., Larsen P.R., 1991; Beckett G.J., Nicol F., RaeP.W., Beech S., Guo Y., Arthur J.R., 1993; Bates J.M., Spate V.L., Morris J.S.,Germain D.L., Galton V.A., 2000; Curcio-Morelli C., Gereben B., Zavacki A.M.,Kim B.W., Huang S., Harney J.W., Larsen P.R., Bianco A.C, 2003) Приинактивации гена, кодирующего дейодиназу 2 типа, мыши фенотипическибыли нормальны. Концентрация тироксина и ТСГ была повышена,концентрация трийодтиронина в пределах нормы. У животных мутантной18линии был несколько нарушен слух, ослаблен терморегуляторный ответ нахолод, наблюдались слабые неврологические дефекты.
Полученные данныеполностью соответствуют тем результатам, которые позволили установитьзначимость дейодиназы второго типа для нормального функционированиябурой жировой ткани, внутреннего уха и для развития нервной системы.Мыши, у которых был инакивирован кодирующий дейодиназу первого типаген, также фенотипически были нормальны. Но у этих мышей концентрациятироксина быа выше нормы. В тоже время измеений в содержании ТСГ у нихв крови выявлено не было.
При инактивации кодирующего гена продукциюдейодиназы третьего типа мыши рождались с глубокой патологией.У нихбыла нарушена фертильность, с возрастом развивался центральныйгипотиреоз.Механизмдействиятиреоидныхгормонов.Тиреоидныегормоныоказывают свое действие в результате связывания со специфическимиядерными рецепторами (ЯТР) к ним.
ЯТР после после взаимодействия слигандом связываются с геномной ДНК. Перед взаимодействием с ДНК ЯТРобразует гетеродимерный комплекс с ретиноидным X-рецептором (РХР).Связывание гетеродимеров с ДНК происходит в местах расположенияспециальных последовательностей-элементов, отвечающих на тиреоидныегормоны. Расположение специальных последовательностей на молекулахДНК определяют ее предрасположенность к взаимодействию с комплексамиЯТР-РХР или ЯТР-ЯТР. Сродство трийодтиронина к ЯТР выше ,чем утироксина. Это объясняет тот факт, что именно трийодтиронин являетсяфизиологически активной формой тиреоидных гормонов.
В настоящее времяинтенсивно исследуют возможный механизм действия тиреоидных гормоновне связанный с их транспортом внутрь клеток.1.2.2 Основные функции тиреоидных гормоновГормоны щитовидной железы участвуют в регуляции физиологических ибиохимических процессов. Тиреоидные гормоны проявляют свои эффекты,19как на клеточном, так и на организменном уровне. На организменном уровнеим принадлежит важная роль в обеспечении роста и развития, адаптации кизменению температуры (Соболев В.И., 1980; Ибрагимов, Р.И 1997),регуляции сезонных процессов (Клинский Ю.Д., 1987; Чалаев A.M.,Жебровский И.А., 1987; Light P., 1985; ), регуляции полового цикла (ГенесС.Г., 1993; Assenmacher I., Jallageas M., 1979) и т.д.
Вместе с тем, тиреоиднымгормонам принадлежит важная роль в регуляции обмена веществ и энергиина клеточном уровне. Они принимают участие в обмене белков, липидов,углеводов, витаминов, некоторых других гормонов, а также в водно-солевомобмене (Лейтес С.М., 1966; Лаптева Н.Н., 1970; Юдаев Н.А., 1976; МатвеевВ.А, 1991; Кандрор В.И., 1997).Щитовидная железа неоднородна по строению и секретирует нескольковеществ, обладающихгормональнойактивностью. Наиболее широкоизвестные из них - трийодтиронин (ТЗ), тироксин (тетрайодтиронин, Т4),реверсивный тийодтиронини кальцитонин.
Также в кровипостоянноприсутствует неорганический йодид, составляющий 21-30 % всего йодакрови, и некоторые количества 3,3',5'-трийодтиронина, 3,3'-дийодтиронина и3,5-дийодтирозина. Следует также отметить наличие в щитовидной железеN- монойодгистидина, составляющего менее 3% общего йода и обладающегослабой гормональной активностью (Калиман П.А., 2003). Показано, чтодийодтирониныобнаруженоспособныоказыватьстимулирующееспецифическиедействиеэффекты.дийодтиронинов(ноТак,нетрийодтиронина) на цитохром с - оксидазу изолированных митохондрийпечени крыс и сердца быка (Кандрор В.И., 1997).Знания о функциях гормонов щитовидной железы основываются наэкспериментах с введением тиреоидного гормона здоровым и атироиднымживотным, на обширных клинических наблюдениях за больными с гипер- игипотиреоидным состоянием.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
