Диссертация (1141401), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Порфирины являются производнымипорфина, который содержит четыре пирролоподобных цикла, соединенныхчетырьмя =СН-группами; в результате образуется система чередующихсядвойных связей (Рисунок 4) [111].Рисунок 4. Структура порфина [14]Первое описание фототоксичности гематопорфирина (Нр) сделал У.Гаусманн в 1908 г., проведя серию оригинальных экспериментов с Нр набелых мышах. Действие Нр на человеческий организм впервые былоиспытано в 1912 г.
в эксперименте Ф. Мейер-Бейтса, который ввел себевнутривенно Нр и продемонстрировал солнечную фоточувствительность ввиде отека и гиперпигментации, которые продолжались в течение 2 месяцев.Последующие исследования подтвердили, что системное применение Нрвызывает интенсивную фотосенсибилизацию различных тканей, в том числекожи. В 1961 г. группой ученых Канады и США под руководством Т.Дж.Догертибылразработанпервыйпрепарат-ФС–производноегаметопорфирина.
НрD оказалось вдвое более токсичным, чем Нр, иобладало в 2 раза более высоким фотодинамическим действием [99].31НрD не имеет строго определенного химического состава, а являетсясмесью множества различных порфиринов (Рисунок 5). На эффективностьпрепарата сильно влияет агрегация порфиринов в воде. Агрегированныемолекулы фотохимически неактивны, но более липофильны и лучшепроникают в клеточные мембраны, где в гидрофобном окружении они могутмономеризоваться и стать активными.
Степень полимеризации зависит отспособа получения препарата, который патентируется [130]. На основе НрDбыли получены препараты: фотофрин и фотофрин-2 (США, Канада),фотосан-3 (Германия), фотокарцинорин (Китай), гематодрекс (Болгария),фотогем (Россия).Формула(1) R1 = R2 = CH(OH)Me(2) R1 = CH(OH)Me; R2 = CH(OAc)Me(3) R1 = CH(OAc)Me; R2 = CH(OH)Me(4) R1 = CH═CH2; R2 = CH(OH)Me(5) R1 = CH(OH)Me; R2 = CH═CH2(6) R1 = R2 = CH(OAc)Me(7) R1 = CH═CH2; R2 = CH(OAc)Me(8) R1 = CH(OAc)Me; R2 = CH═CH2(9) R1 = R2 = CH═CH2Названиегематопорфиринизомерные81-О-Ацетилгематопорфиринформы31-О-Ацетилгематопорфирин8-(1-Гидроксиэтил)-3-винилдейтеропорфирин3-(1-Гидроксиэтил)-8-винилдейтеропорфиринО,О-Диацетилгематопорфирин(гематопорфирина диацетат)8-(1-Ацетоксиэтил)-3-винилдейтеропорфирин3-(1-Ацетоксиэтил)-8-винилдейтеропорфиринПротопорфиринРисунок 5.
Структура и названия компонентов НрD [130]Поскольку фотофрин и его аналоги являлись первыми разработаннымиФС для ФДТ, большинство литературных данных по ФДТ связаны сприменением препаратов именно этой группы. За двадцать лет клиническихиспытаний в мире накоплен богатый опыт применения этих препаратов для32ФД и ФДТ рака кожи, орофарингеальной области, легкого, пищевода,желудка и кишечника, гинекологических раков и ряда неопухолевыхзаболеваний.
Препараты из других групп, как правило, по своимхарактеристикам, фотодинамической активности, сравниваются с НрD [26,179].Однако, ФС I поколения имеют ряд существенных недостатков: сравнительно невысокая терапевтическая эффективность, особенно прилечении массивных опухолей, поскольку их молярный коэффициентпоглощения при 620-640 нм относительно невысок, в то время какпоглощение несенсибилизированных тканей в этой области весьмазначительно [59]; медленноенакоплениевопухолевыхтканях.Дляобеспечениядостаточной скорости фотодинамического эффекта в ткани необходимовводить большие концентрации ФС – порядка 10-4 М, что приводит кнежелательно длительному периоду выведения порфирина из организмаи продолжительной кожной фоточувствительности [72]; HpD представляет собой очень сложную смесь, состав которой трудновоспроизвести, а при исследованиях дозовых зависимостей эффектапочти невозможно сопоставить результаты с молекулярной структуройвещества [138].Наличие данных недостатков препаратов I поколения послужилопричиной интенсивных поисков новых ФС.ФС II поколения.
ХлориныХотя спектральные характеристики далеко не единственные критерии,определяющие эффективность тех или иных ФС, именно они былииспользованы для отнесения известных ФС к препаратам I и II поколения.При этом если отнесение к ФС I поколения выглядело достаточнообоснованно, так как речь шла о порфиринах с длинноволновой полосойпоглощения в области 620-640 нм, то набор сенсибилизаторов II поколения33первоначально включал лишь природные и синтетические хлорины, а такжефталоцианины с поглощением в области 670 нм, и лишь затем был расширенза счет новой группы природных пигментов – бактериохлорофиллов, а такженафталоцианинов, поглощающих в области 770 нм [68].В настоящее время к препаратам II поколения относят:1.
производные бензопорфирина – вертепорфирин;2. производные 5-аминолевулиновой кислоты – левулан, метвикс;3. текзафирины – антрин, лютрин;4. производные хлорофилла: хлорины – талапорфин, фотолон,радахлорин, фотодитазин, фоскан; пурпурины – пурлитин; бактериохлорины– тукад, падопорфирин;5. красители (ФС синтетического происхождения): фталоцианины –фотосенс, тиосенс; нафталоцианины.Главными преимуществами ФС II поколения помимо поглощения светав более длинноволновой части спектра является химическая однородность,стабильность и растворимость, высокий коэффициент экстинкции иквантовыйвыходСК.Этивеществаобладаютулучшеннойфармакокинетикой. Поскольку это индивидуальные соединения, то прощеисследовать их внутриклеточную локализацию [26, 165].Один из наиболее интересных и перспективных классов ФСсоставляют производные хлорофилла – хлорины.
Выбор зеленых пигментов вкачестве основы для синтеза ФС обусловлен рядом причин: широкаяраспространенность природных хлорофиллов, возможность химическоймодификации боковых заместителей, структурная близость природныххлоринов к эндогенным порфиринам, что позволяет предполагать низкийуровень токсичности подобных соединений и быстрое выведение изорганизма[68].Крометого,производныехлорофиллаобладаютоптимальными свойствами для использования в качестве фотодинамических34агентов – интенсивно поглощают в длинноволновой области спектра (652700 нм) и характеризуются очень низкой темновой токсичностью [125].ФС из группы хлоринов получают из хлорофилла а, который характерендля всех водорослей [14].
Исходным сырьем для получения производногохлорофилла хлорина е6 является микроводоросль – Spirulina platensis [78].Хлорины являются гидрированными аналогами порфирина и имеют двадобавочных атома водорода (вместо двойной связи) в положениях 17 и 18(Рисунок 6).Рисунок 6. Структура хлорина [151]В экспериментах in vitro при изучении поглощения в этаноле былоустановлено, что спектр хлорина е6 (структурная формула представлена наРисунке 7А) содержит характерную полосу Soret в области 405 нм и четырепика в области 506, 536, 610 и 666 нм.
Смещение спектра хлорина е6 вдлинноволновую область позволяет повысить проницаемость тканей длявидимого света и снизить поглощение света гемоглобином крови в области500-600 нм, что играет существенную роль в повышении эффективностиФДТ опухолей [26].35АБРисунок 7. Структурные формулы производных хлорина:А – хлорин е6, Б – хлорин р6 [179]Впервые водорастворимые производные хлорофилла для медицинскихцелей предложил использовать Э.
Снайдер (США) в 1942 г. При пероральномили внутривенном применении хлориновых смесей, в основном содержащиххлорин р6 (Рисунок 7Б), были отмечены низкая токсичность, гипотензивное,антисклеротическое,спазмолитическое,обезболивающееипротиворевматоидное действие, что послужило основанием к использованиюводорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний, атеросклероза и ревматоидного артрита [83].В 1984 г. американские ученые сообщили о создании ФС, отвечающегонаиглавнейшим требованиям: сочетание хорошего накопления в опухоли синтенсивным поглощением в дальней красной части спектра. Так был открытмоно-L-аспартил хлорин е6 (Mono-L-Aspartyl Chlorin e6 – МАСЕ),запатентованный в 1986 г.
японской компанией Nippon PetrochemicalsCompany. Синонимы препарата – талапорфин, талапорфин натрия, LS 11,ME 2906, NPe6, NPE6 [84].Талапорфин обладает гидрофильными свойствами, что обусловленоналичием четырех карбоксильных групп L-аспарагиновой кислоты (Рисунок8). Важными достоинством данного препарата является его быстрое36накопление в опухолевой ткани (5 ч), быстрое выведение (T1/2=9 ч) иотсутствие кожной токсичности [159, 178]. Этот препарат активируют припомощи светоизлучающих диодов в области 664 нм [177].Рисунок 8.
Структурная формула МАСЕ [179]В 2004 г. МАСЕ был одобрен в Японии для ФДТ рака легкого наранней стадии под торговым названием лазерфирин. В США разработананалог талапорфина – аптоцин, который в настоящее время находится на 3стадии клинических исследований лечения гепатоцеллюлярной карциномы иметастазирующего рака кишечника. Кроме того, проводятся клиническиеиспытания аптоцина при доброкачественной гиперплазии простаты илечения сердечно-сосудистых, офтальмологических и дерматологическихзаболеваний [154].Наряду с талапорфином на сегодняшний день одним из самыхэффективныхФСявляетсямезо-тетра-гидроксифенил-хлоринилитемопорфин с пиком поглощения в области 652 нм.
В Великобританиивыпускается под торговым названием фоскан. Одним из преимуществпрепарата является короткий срок кожной фототоксичности – 10-15 дней вотличие от ФС I поколения (1,5-2 месяца и более), так как позволяетуменьшитьпродолжительностьсоблюдениясветовогорежима[102].Максимальная концентрация данного ФС в опухолевых клетках наблюдается37до 4 дней после внутривенного введения [128]. Несмотря на многочисленныеисследования, механизм действия темопорфина до сих пор неизвестен.Вероятно, коагуляционный некроз, наблюдаемый после ФДТ с фосканом,происходит за счет прямого эффекта на клетки, вызывающего их гибель[172].Фоскан показал высокую эффективность в отношении первичного ирецидивного базально-клеточного рака кожи. В настоящее время фосканразрешен к применению в странах Европы и Азии в качестве средствапаллиативной терапии рака головы и шеи.Радахлорин – отечественный ФС II поколения, в 2005 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
