Диссертация (1141401), страница 7
Текст из файла (страница 7)
разрешенныйдля клинического применения в качестве сенсибилизирующего агента дляФДиФДТзлокачественныхопухолей.Субстанциярадахлоринапредставляет собой 7% водный раствор суммы натриевых солей хлорина е6(80-90%), пурпурина-5 (5-20%) и хлорина р6. Хлорин е6 обладает выраженнойводорастворимостью и является солюбилизирующим средством для двухболее гидрофобных хлоринов, что улучшает стабильность препарата прихранении при +2...+8°С в течение 2-2,5 лет. На основе данной субстанциикомпания ООО «РАДА-ФАРМА» (Россия) выпускает две ЛФ «Радахлорин®»– 0,35% раствор для внутривенного введения и 0,1% гель для наружногоприменения [85].СущественнымидостоинствамирадахлоринакакФСявляютсякороткий период фототоксичности, обусловленный быстрым выведениерадахлорина из крови, кожи и слизистых оболочек, и высокий индексконтрастности «опухоль/норма» (от 3:1 до 6:1 у различных пациентов),которыеисключаютповреждениездоровыхоргановитканейигиперчувствительность кожных покровов к дневному свету [17, 63].ФДТ с радахлорином может быть использована при радикальномлечении поверхностных первичных и рецидивных опухолей кожи ислизистых, первично-множественном раке кожи, при локализации процесса38на лице и, особенно, при раке «неудобных» локализаций.
Кроме того, ФДТ срадахлориномэффективноиспользоватьдляулучшениякачестваипродолжительности жизни при паллиативном лечении больных с далекозашедшими стадиями опухолевого роста [48].Фотолон, разработанный и выпускаемый РУП "Белмедпрепараты"(Республика Беларусь), представляет собой молекулярный комплекс солихлорина е6 и поливинилпирролидона (ПВП). Хлорин е6 в составе фотолона,находится как в свободном, так и связанном с ПВП состоянии. Долясвязанных с полимером молекул ФС не превышает 5% и не приводит кзаметным изменениям спектральных и фотофизических характеристикфотолона.
Хлорин е6, взаимодействуя с ПВП, встраивается в гидрофобныеучастки молекулы полимера независимо от рН среды (6,3-8,5), при этом ПВПспособствует дезагрегации молекул хлорина е6, стабилизируя мономернуюформу ФС. Формирование молекулярного комплекса хлорина е6 и ПВПобеспечивает высокую гидрофильность и хорошую растворимость ФС.Подобнаямодификацияфизико-химическихсвойствусиливаетфотосенсибилизирующую активность фотолона по сравнению с нативнымхлорином е6 за счет более интенсивной и смещенной в длинноволновуюсторону спектра полосы поглощения, более высокого квантового выходафлуоресценции, большего времени жизни синглетного и триплетноговозбужденных состояний, независящего от рН среды квантового выходафотосенсибилизированного образования СК [76].С 2001 г.
фотолон с успехом применяется для ФД и ФДТ рака кожи,диссеминированных метастазов меланомы и рака молочной железы, ракаслизистых оболочек (вульвы, пищевода, прямой кишки и др.), предраковыхзаболеваний шейки матки. Преимуществами фотолона перед другими ФСявляются быстрое и избирательное накопление в опухолевой ткани, высокаялечебная и диагностическая эффективность, практически полное выведениепрепарата в течение суток из крови, короткий период повышенной кожной39фототоксичности, хорошая растворимость в воде и высокая стабильность втечениесрокахранения.Свойствафотолонапобольшейчастиудовлетворяют требованиям «оптимального» ФС, и поэтому этот препаратявляется одним из наиболее перспективных препаратов на основе хлорина е6,официально разрешенным к клиническому применению и для которогонакоплено большое количество экспериментальных и клинических данных,подтверждающих его высокую эффективность и безопасность [109].Среди доступных ФС большой интерес представляет препаратфотодитазин, выпускаемый компанией ООО «ВЕТА-ГРАНД» (Россия) вдвух ЛФ – концентрат для приготовления раствора для инфузий и 0,5% гельпенетратор светового излучения.
Фотодитазин содержит водорастворимуюформу хлорина е6 в количестве не менее 98%, N-метил-D-глюкамин вмольном соотношении 1:2 и ПВП с молекулярным весом от 9600 до 11500 вкачестве стабилизатора. Использование N-метил-D-глюкамина обеспечиваетвысокуюхимическуюстабильностьводныхрастворовфотодитазинаблагодаря химической устойчивости указанного органического основания иего способности взаимодействовать с растворенным в водных растворахкислородом, что способствует защите хлорина е6 от деструкции исохранению неизменной его химической структуры продолжительное время[80].Важнейшие особенности фотодитазина заключаются в практическиполном отсутствии темновой цитотоксичности, очень быстром накоплении вопухоли (через 1,5-3 ч) при высоком градиенте «опухоль-норма» (до 24:1) взависимости от нозологического типа опухоли и быстром выведении изорганизма (в течение 24-28 ч), прежде всего из кожи и слизистых оболочек[22, 79].Результаты клинических исследований свидетельствуют о высокойэффективности фотодитазина при лечении онкологических заболеваний [38,40,82]ипатологийнеопухолевойприродывгинекологии[61],40офтальмологии [115], стоматологии [81] и других областях медицины.
С2012 г. фотодитазин разрешен для клинического применения в России.Такимобразом,ФСхлориновогорядаобладаютвысокойфотодинамической активностью и терапевтической эффективностью, быстровыводятся из организма больных, благодаря чему не вызывают длительнойфотосенсибилизации. Это полностью решает проблему длительной кожнойфототоксичности,являющейсяосновнымнедостаткомпочтивсехприменяющихся в клинике ФС.
Благодаря быстрому накоплению в опухоли свысоким градиентом контрастности между опухолевой и нормальной тканьюиспользованиехлориновыхФСпозволяетсократитьвсюлечебнуюпроцедуру от нескольких суток до нескольких часов [104].ФС III поколения. Липосомальные ФСНебольшая селективность накопления в опухолевой ткани, длительныйпериод выведения из организма многих перспективных ФС I и II поколения(высокиезначенияэкстинциииквантовоговыходаСК,удобногоспектрального диапазона) приводят к недостаточному терапевтическомуэффекту и развитию побочных явлений.
Кроме того, низкая растворимостьряда ФС или отсутствие растворимости в водной среде, в особенности прифизиологическихзначенияхрН,препятствуетихвнутривенномуприменению [151, 179].Важным направлением увеличения эффективности ФДТ, доставкилекарственного вещества (ЛВ) к тканям-мишеням и повышению ихфотоцитотоксического действия является разработка ФС III поколения,которые представляют собой конъюгаты уже известных и новых ФС сантителами [164, 175] и различными носителями – полимерами [98],липидами [160], микросферами [129], наночастицами [135] и др.Применениенанотехнологийпозволилосущественноповыситьэффективность транспорта ЛВ. Значительная доля фармацевтическихкомпаний, которые работают в области наномедицины, используют41нанотехнологии для разработки наноразмерных систем доставки ЛВ (СДЛВ)к органам и тканям-мишеням [75].
Известны несколько типов наночастиц,которые исследуются как СДЛВ: липосомы, полимерные наносферы,полимерные мицеллы, дендримеры, фуллерены, магнитные наночастицы идр. [41]. В последние десятилетия все большую популярность приобретаютразработки ФС в виде липосомальной формы.В экспериментах, проведенных на самцах крыс линии Фишер симплантированной глиосаркомой 9L, которым внутрибрюшинно вводилифотофрин в растворе декстрозы или в составе липосом, было обнаружено,что через 24 ч после сеанса ФДТ некроз опухолевой ткани у крыс в случаеприменения липосом составлял около 22% от размера исходной опухоли, а укрыс,которымвводилисвободныйфотофрин,наблюдалисьлишьнезначительные редкие повреждения клеток.
При этом концентрацияфотофрина в опухоли у крыс после введения конъюгатов липосом былапочти в 6 раз выше, чем при терапии со свободным фотофрином [145].Результаты биологических исследований ЛЛФ фотодитазина показали,что введение ФС в виде липосомальной формы по сравнению с воднымраствором позволяет повысить на 15-20% селективность накопления вопухоли по сравнению с нормальной тканью [120].Важным преимуществом использования липосом в ФДТ являетсяснижение побочных эффектов ФС.
Например, высокая противоопухолеваяактивность фталоцианинового ФС фотосенса при применении его в видеводного раствора сопровождается высокой кожной фоточувствительностью кпрямому солнечному свету, обусловленной длительным удерживаниемпрепарата в коже. Разработанная ЛЛФ фотосенса позволила снизитьтерапевтическую дозу препарата в 4 раза и уменьшить уровень накопленияфотосенса в коже [94].ВключениевмембранулипосомгидрофобныхФСсоздаетвозможность для повышения эффективности фотохимиотерапии при их42внутривенном введении. Внутривенное введение фталоцианинового ФСтиосенса затруднено наличием у него резко выраженных гидрофобныхсвойств. Для преодоления нерастворимости и увеличения селективностинакопления в опухоли в лаборатории разработки лекарственных форм ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н.
Блохина» Минздрава России разработана ЛЛФ тиосенса,которая позволит применять его в ФДТ [91, 96]. Другим примером являетсяиспользование липосомальной формы темопорфина, которая позволяетизбежать проблем, связанных с нерастворимостью данного ФС в воднойсреде, и значительно улучшить его фармакокинетические характеристики.Исследование показало, что интенсивность флюоресценции, соотношениеопухоль/кожа и накопление в опухоли в 2-4 раза выше для липосомальнойформы темопорфина по сравнению со свободным ФС [132].Использование иммунолипосом также повышает эффективность ФС,конъюгированных с антителами, благодаря проникновению в клеткимишени.
Сравнение конъюгатов с антителами и иммунолипосом ссульфированнымфталоцианиномалюминиясвидетельствует,чтофотодинамическая активность иммунолипосом в клетках карциномымочевого пузыря in vitro в 13 раз выше, чем конъюгата ФС-антитела [158].Борхлорин – борированное производное хлорина е6Уникальноесвойствотетрапиррольныхсоединенийселективнонакапливаться в раковой ткани привлекает внимание исследователей как длянаправленного транспорта борных кластеров в опухоль, так и длякомбинированной ФДТ и борнейтронозахватной терапии рака, котораяпозволяет удалять глубокозалегающие опухоли.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
