Диссертация (1141384), страница 5

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Произведенные стандартные образцыдолжны соответствовать требованиям, сформулированным в Руководствах ISO(ISO Guides 30, 31, 32, 33, 34) [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31]:24ISO Guide 30:1992 – Термины и определения, употребляемые в связи состандартными образцами (Terms and definitions used in connection with referencematerials);ISO Guide 31:2000 – Содержание сертификатов и этикеток (Referencematerials – Contents of certificates and labels);ISO Guide 32:1997 – Калибровка в аналитической химии и использованиесертифицированных стандартных образцов (Calibration in analytical chemistry anduse of certified reference materials);ISO Guide 33:2000 – Применение сертифицированных стандартныхобразцов (Use of certified reference materials);ISO Guide 34:2009 – Общие требования, касающиеся компетенциипроизводителей стандартных образцов (General requirements for the competence ofreference material producers);ISO Guide 35:2006 – Правила сертификации стандартных образцов(Reference materials – General and statistic principles for certification).Пользователь стандартных образцов должен обладать полной информациейо свойствах, способах характеристики и их значениях.

Такая информациясодержится в документе, который сопровождает стандартный образец иназывается «сертификат» или «сертификат анализа»; при этом стандартныйобразец может не являться сертифицированным даже при наличии данногосертификата [24, 26].Основным документом, требованиям которого должны удовлетворятьсертификаты стандартных образцов, является ISO Guide 33:2000 – Применениесертифицированных стандартных образцов (Use of certified reference materials). Всоответствии с его требованиями, сертификат стандартного образца долженсодержать следующую информацию [24, 26, 32, 33, 34, 35,38]:25Наименование и адрес организации, сертифицирующий материал иответственной за информацию, указанную на сертификате. Этот пункт долженсодержать все доступные данные, включая электронную почту;Заглавие документа;Название материала, описывающее его тип настолько точно, насколько этовозможно, и позволяющее отличить его от других материалов;Кодовый номер и обозначение партии материала;Описание материала с указанием всех данных, существенных дляпотребителя,такихкак:состав,количественноесодержание,агрегатноесостояние, измельченность, вид упаковки;Назначение стандартного образца;Руководство по применению;Описание условий хранения;Информация о возможных угрозах;Сертификационные величины и их способы получения;Не сертифицируемые величины;Дата сертификации;Дата и срок годности материала;Имя, фамилия и подпись лица, ответственного за сертификацию.Составлениедействующихсертификатасертификатовявляетсяпоказывает,сложнойчтозадачей;количествоизучениесертификатов,удовлетворяющих вышеуказанным требованиям, минимально.

В связи с этим вруководстве содержится перечень минимальных требований относительносертификата. Он должен содержать следующие пункты [24, 26, 28]:Название материала;Название производителя материала;Общее описание материала;Предполагаемое применение;26Руководство по правильному применению;Руководство по правильному хранению;Сертификационные величины;Метод получения сертификационных величин;Дату и срок годности материала.Сертификат — это не единственный источник информации, поставляемыйвместе с сертифицированным стандартным образцом; таковым также являютсяэтикетка стандартного образца и отчет по сертификации [24].1.4.

Характеристика объектов исследования – лекарственных средствпептидной структурыОбъектами исследования являются два препарата пептидной структуры,разработанные в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологииимени В.В. Закусова». ГБ-115 – новый селективный анксиолитик по химическойструктурепредставляющийсобойамидN-[6-фенилгексаноил]глицил-L-триптофана (рис. 1) [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,46].Рисунок 1. амид N-(6-фенилгексаноил)-глицил-L-триптофана (ГБ-115)27Доклиническиеисследованияпоказали,чтопрепаратоказываетизбирательное анксиолитическое действие, при отсутствии миорелаксирующихэффектов,чтоявляетсянесомненнымпреимуществомпосравнению сбензодиазепиновыми транквилизаторами, также выявлена антидепрессивнаяактивность [47, 48, 49, 50, 51].

Препарат не вызывает патологических изменений ворганах и системах подопытных животных, не вызывает аллергических реакцийне оказывает иммунотоксического действия, не влияет на способностьэкспериментальных животных к спариванию и оплодотворению, не влияет напостнатальное развитие потомства, не обладает мутагенными свойствами и невызывает летальности у мышей и крыс при однократном введении внутрь в дозахдо 6 г/кг и 3,5 г/кг соответственно [50, 51].Описаны перспективы применения соединения ГБ-115 в клиническойпрактике для устранения разнообразных проявлений наркотической зависимости[52]. Показано, что препарат безопасен при длительном применении, заметноусиливает анальгетический эффект морфина и тормозит развитие толерантности кнему [53].Дилепт–атипичныйнейролептик,похимическойструктурепредставляющий собой метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина (рис.2)[54, 55, 56, 57].Рисунок 2.

Метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина (Дилепт)28Исследованияпоказалиналичиеупрепаратанаибольшейфармакологической активности как атипичный нейлолептик, в отличие от другихпептидных препаратов, разработанных в ФГБНУ «НИИ Фармакологии имениВ.В. Закусова». Препарат не проявляет каталептогенного действия, седативного имиорелаксирующего действия, не вызывает аллергических реакций.

Дилепт невызывает экстрапирамидных расстройств, так же не является мутагеном и неоказывает повреждающего действия на органы и системы организма [55, 58, 59].1.5. Синтез фармакопейных субстанций препаратов Дилепт и ГБ-115Техническую субстанцию Дилепта синтезируют путем взаимодействия Nкапроил-L-пролина с изобутилхлорформиатом в среде диметилформамида вприсутвии N-этилморфолина при температуре -15/-100 С с последующимвзаимодействиемсметиловымэфиромL-тирозина.Дляполученияфармакопейной субстанции Дилепта проводится кристаллизация из техническойсубстанции с помощью этилацетата.

Кристаллизацию проводят при соблюденииследующих соотношений 1:3-3,5 с добавлением 5-10% активированного угля.Далее проводится сушка при температуре 50-600 С. Схема полученияфармакопейной субстанции представлена ниже [55].I – получение хлорангидрида капроновой кислотыCH3(CH2)4COOH + SOCl2CH3(CH2)COCl + SO2 + HClII – получение N-капроил-L-пролина29III – получение хлоргидрата метилового эфира L-тирозинаIV – получение метилового эфира N-капроил-L-пролин-L-тирозина30СинтезтехническойсубстанцииГБ-115осуществляетсязасчетвзаимодействия 6-фенилгексановой кислоты с хлористым тионилом.

Затемпроводится стадия ацетилирования в щелочных условиях при 0°С. Получениеэтилового эфира путем этерификации с хлористым тионилом. Далее следуетвзаимодействие эфира дипептида с аммиаком в среде метанола. Фармакопейнуюсубстанцию получают путем кристаллизации технической субстанции из спиртаэтилового. Схема синтеза представлена ниже [44, 61].I - Получение хлорангидрида 6-фенилгексановой кислоты.O(CH2) 5C+ SOCl2OHO(CH2) 5C+ SO2 + HClClII - Получение N-(6-фенилгексаноил)глицина.ONH2CH2CO+NaOH(CH2) 5COHClHCl(CH2) 5CNHCH2COO(CH2) 5CNHCH2COOONaOH + NaCl + H2O31III - Получение хлоргидрата этилового эфира L-триптофана.OH2NCHCOHH2C+SOCl2+C2H5OHNHOH2NCHCOC2H5H2C* HCl+SO2NHIV - Получение этилового эфира N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана.OO(CH2)5CNHCH2COOH + (CH3) 2CHCH2OCOONC2H5ClO(CH2)5CNHCH2CO+(H3C) 2HCH2COCO+ONC2H5*HCl32H2NCHCONCH2C2H5OC2H5*HClONHOOO(CH2)5CNHCH2CNHCHCOC2H5+CH2NH+ONC2H5*HCl+(CH3)2CHCH2OH+CO2V - Получение амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана.OOO(CH2)5CNHCH2CNHCHCCH2NHOC2H5NH3/CH3OH33OOO(CH2)5CNHCH2CNHCHCNH2CH2NHамид N-(6-фенилгексаноил)-глицил-L-триптофана (ГБ-115)Полученные фармакопейные субстанции подвергались перекристаллизациииз органических растворителей для достижения необходимого уровня качества,характеризующего субстанции как стандартный образец: Дилепт из этилацетата, аГБ-115 из спирта этилового.1.6 .

Методы анализа соединений пептидной структурыПо химической структуре Дилепт и ГБ-115 представляют собой соединенияпептидной структуры. Дилепт содержит в своей структуре остатки пролина итирозина, а ГБ-115 содержит остатки глицина и триптофана [44, 55].Для проведения качественного и количественного фармакопейного анализасоединений пептидной структуры применяются различные методы. Химическиеметоды, такие как титрование и проведение качественных реакций, могутприменяться для количественного и качественного определения [62, 63, 64, 65, 66,67, 68, 69, 70, 71, 72, 73].Оптические методы, такие как УФ-спектрофотометрия, ИК-спектрометрия,ЯМР-, ПМР-спектроскопия, могут быть использованы для доказательстваподлинности.

ААС и АЭС могут быть использованы в анализе чистотылекарственных препаратов пептидной структуры [60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,70, 71, 72, 73].34Хроматографические методы (ТСХ, ГЖХ) могут быть использованы ванализе чистоты, а метод ВЭЖХ может быть использован в качественном иколичественном анализе при условии использования стандартных образцовлекарственных препаратов [64, 70, 73, 74, 75].1.6.1.Химическая идентификация пептидных препаратовДля проведения идентификации лекарственных препаратов пептиднойструктуры могут быть использованы химические реакции подлинности.

Характеристики

Список файлов диссертации