Диссертация (1141384), страница 2
Текст из файла (страница 2)
"19.1) стандартные образцы - вещества,посредствомсравнениясисследуемыхлекарственныхкоторымисредствосуществляетсяспомощьюконтролькачествафизико-химическихи6биологических методов в целях подтверждения соответствия лекарственныхсредствтребованиямнормативнойдокументации,установленнымприосуществлении государственной регистрации, и которые применяются длякалибровки стандартных образцов производителя лекарственных средств,используемых для контроля качества и иных целей при обращении лекарственныхсредств».
К сожалению, в ГФ ХIII общая статья не включена [23].Согласно Европейской фармакопее (ЕР) стандартные образцы используютдля достижения надлежащего уровня контроля качества лекарственных средств[8,9]. Стандартные образцы применяют для контроля качества лекарственныхсредств, начиная от разработки лекарственных препаратов и вплоть до ихиспользования потребителем.
При разработке лекарственных средств уже настадии валидации аналитических методик необходимо уделять серьёзноевнимание использованию стандартных образцов.Доступность стандартных образцов фактически во многом определяетуровеньконтролякачествалекарственныхсредств встране.Политикаамериканской фармакопеи (USP) состоит в том, что примерно для 80 %препаратов, находящихся на рынке, должны быть введены в действиефармакопейные монографии и, соответственно, иметься фармацевтическиестандартные образцы, необходимые для контроля качества и субстанции, ипрепарата.Номенклатурафармацевтическихсоставляет около 2600 наименованийстандартныхобразцовUSP[3]. Для сравнения, в РоссийскойФедерации в настоящий момент в фармацевтическом анализе используютсястандартные образцы зарубежных фармакопей и практически нет отечественных(около 60).
Вопрос о статусе (государственной регистрации или включении вГосударственныйлекарственныереестрпрепаратыЛС)фармакопейныхотечественногостандартныхпроизводствасобразцовнадействующимивеществами, не включёнными в иностранные фармакопеи (EP, BP, USP и др.),представляет собой пробел в существующем нормативном регулировании, аименно: отсутствует порядок утверждения нормативной документации на7стандартные образцы и включения их в Государственный реестр лекарственныхсредств [10, 11].В последние годы основным направлением исследований ФГБНУ «Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» являетсясоздание высокоэффективных лекарственных средств пептидной структуры,обладающих различной фармакологической активностью.Специфика применения, широкий спектр фармакологической активности, атакже вопросы безопасности лекарственных средств неразрывно связаны сповышением предъявляемых требований к их качеству.
В связи с этимстандартизацию оригинальныхлекарственных средств необходимо проводитьвысокочувствительными, точными и специфичными современными физикохимическими методами анализа, поэтому, актуальным является разработкастандартных образцов и фармакопейных статей на них.Цель исследования: разработать фармакопейные стандартные образцы,предназначенные для стандартизации и контроля качества отечественныхинновационных лекарственных средств пептидной структуры Дилепта и ГБ-115по показателям «Идентификация», «Посторонние примеси» и «Количественноеопределение».Задачи исследований:1.Изучить современное состояние и перспективы совершенствования системыобеспечения качестваЛС и определить основные тенденции развитиястандартизации ЛС пептидной структуры за рубежом и в РФ.2.Провести комплексные исследования по изучению физико-химическихсвойств и разработке методик анализа стандартных образцов Дилепта и ГБ-115 спомощьюметодовИК-спектрометрии,УФ-спектрофотометрииспектроскопии для подтверждения их подлинности.иЯМР-83.Наиболее полно охарактеризовать качество стандартных образцов ГБ-115 иДилептапообщимпоказателямфармакопейногоанализа(описание,растворимость, удельное вращение, температура плавления, вода, сульфатнаязола, тяжелые металлы) и установить нормы для включения в фармакопейныестатьи.4.Провести хроматографический анализ чистоты стандартных образцов ГБ-115 и Дилепта по показателю «Посторонние примеси» с помощью метода ВЭЖХ,установить нормы для включения в фармакопейные статьи.5.Разработать и валидировать методики оценки фармакопейных стандартныхобразцовГБ-115иДилептапопоказателю«Остаточныеорганическиерастворители» с помощью метода ГЖХ; установить нормы по данному разделу.6.Провести количественное определение стандартных образцов ГБ-115 иДилепта методом Къельдаля, оценить возможность их использования в качествефармакопейных стандартных образцов.7.Разработатьфармакопейныестатьинаполученныефармакопейныестандартные образцы Дилепта и ГБ-115.Научная новизнаПроведены комплексные исследования по изучению физико-химическихсвойств и разработке методик анализа стандартных образцов Дилепта и ГБ-115 спомощьюметодовИК-спектрометрии,УФ-спектрофотометриииЯМР-спектроскопии для надежного подтверждения их подлинности.Разработаныорганическихивалидированырастворителей"сметодикипомощьюопределенияметодаГЖХ."ОстаточныхОбоснованыиустановлены нормы для включения в нормативную документацию.Разработаны фармакопейные статьи на стандартные образцы лекарственныхсредств пептидной структуры – Дилепта и ГБ-115.
Впервые обоснованавозможность использования полученных стандартных образцов для контроля9качества ЛС пептидной структуры – Дилепта и ГБ-115 – по показателям«Идентификация», «Посторонние примеси» и «Количественное определение».Теоретическая и практическая значимость результатов исследованияПодходыкразработкефармакопейныхстандартныхобразцовлекарственных веществ пептидной структуры могут быть рекомендованы прирешении подобных задач для других лекарственных веществ пептиднойструктуры.Разработаныметодикианалитическогоконтролястандартныхобразцов Дилепта и ГБ-115, установлены нормы качества.
Разработанныеметодики внедрены в работу опытно-технологического отдела ФГБНУ «Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» для анализастандартных образцов Дилепта и ГБ-115.Оформлены проекты ФС на стандартные образцы Дилепта и ГБ-115.Основные положения, выносимые на защиту1. Обоснование необходимости комплексных испытаний для надежнойидентификации стандартных образцов пептидных препаратов – ГБ-115 иДилептасиспользованиемспектральныхметодованализа(УФ-спектрофотометрии, ИК-спектрометрии и ЯМР С13-спектроскопии).2.
Экспериментальное обоснование необходимости проведения контролякачества стандартных образцов по общим фармакопейным испытаниям(растворимость, удельное вращение, вода, сульфатная зола, тяжелыеметаллы) и установление норм по этим показателям.3. Результаты хроматографического анализа чистоты стандартных образцовГБ-115 и Дилепта с применением метода ВЭЖХ.
Установление норм попоказателю «Посторонние примеси».4. Методикиопределениястандартных образцахостаточныхГБ-115валидационные характеристики.органическихрастворителейи Дилепта методом ГЖХ ивих105. Экспериментальные данные количественного определения стандартныхобразцов ГБ-115 и Дилепта методом Къельдаля и обоснование возможностииспользования полученных стандартных образцов ГБ-115 и Дилепта вкачестве фармакопейных стандартных образцов.6. Обоснование показателей и норм качества полученных фармакопейныхстандартных образцов ГБ-115 и Дилепта для включения в фармакопейныестатьи.Методология и методы исследованияМетодологияисследованиябазироваласьнаобщихпринципахфармакопейного анализа по установлению критериев и норм качества комплексаметодов, обеспечивающих достижения требуемого уровня качества стандартныхобразцов лекарственных средств.В ходе работы были применены методы УФ-спектрофотометрии, ИКспектрометрии, ЯМР-спектроскопии.
Хроматографический анализ проводили спомощьюВЭЖХсУФ-детектированием,атакжеГЖХспламенно-ионизационным детектором. Количественное определение стандартных образцовпроводили с помощью метода Къельдаля. Полученные результаты обработаны спомощью программного обеспечения Microsoft Office Excel.Достоверность научных положений и выводовПервичные данные, полученные в результате проведения настоящегоисследования, получены при помощи современных методов анализа, являютсядостоверными и точными, что подтверждено в ходе проведения валидацииразработанных методик. Использованное оборудование имело действующиесвидетельства о поверке и зарегистрировано в Реестре средств измерения, чтопозволяет считать результаты исследования достоверными.11Апробация работыОсновные результаты диссертационной работы были представлены на XXIРоссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство».
(Москва, апрель2014), на Факультетской научно-практической конференции посвященной 110летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки СССР, д.б.н., профессораШвайковой М.Д. ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова МинздраваРоссии (Москва, июнь 2015). Также результаты были представлены наМеждународнойнаучно-практическойконференции«Фармацевтическоеобразование, наука и производство – ориентир на стратегию «Казахстан-2020».(Казахстан, Шымкент, октябрь 2014).Апробация диссертации состоялась «03» февраля 2017 г. на заседаниикафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. АрзамасцеваОД ИФиТМ ФГБОУ ВО Первый МГМУ имени им.
И.М. Сеченова.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальныхисследований, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автораявляется определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, ихэкспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов внаучных публикация, тезисах и докладах.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
