Диссертация (1141286), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В большинстве исследованийвысвобождение ЛВ из матричных таблеток на основе Carbopol® происходит «понулевому порядку» согласно классификации механизмов высвобождения [140].Этот полимер имеет множество преимуществ как кандидат для созданияматричных таблеток с длительным высвобождением [32,34], чему способствуетхорошая способность к формированию геля [79-82], мукоадгезивные свойства[93]. Эти свойства могут быть обусловлены ионной природой и высокойчувствительностью Carbopol® к значениям рН раствора, что создает некоторуюсложность для контролирования уровня высвобождения ЛВ из матриц [88, 89, 91,94, 122] и проведения корреляции высвобождения in vitro и всасыванием ЛВ invivo [32].В случае если таблетки с контролируемым высвобождением получены приучастии полимеров марки Carbopol®, ЛВ находится в так называемой «ловушке»таблетки в сухом состоянии.
Наружный слой таблетки гидратируется припопадании в среду буфера и образуется гелевая оболочка, которая значительноотличается по структуре от гелевого слоя традиционных матричных таблеток.Гидрогелевой слой представляет собой не запутанные цепи полимера, аотдельные микрогели, полученные из множества полимерных частиц, в которыхдиспергировано ЛВ. Сшитая сетчатая структура позволяет захватить ЛВ вгидрогелевую частицу [32, 34]. Так как эти гидрогели являются не растворимыми26в воде, то растворения и дальнейшей эрозии, как в случае линейных полимеров,не происходит. Когда же гидрогели становятся полностью гидратированными,под действием осмотического давления происходит отделение частиц от общейструктуры.
А далее из этих частиц продолжается диффузия ЛВ через гелевойслой с равномерной скоростью [88, 89].Carbopol® также используются для доставки таких ЛВ, как пептиды и белки.Ввиду того что ЛВ такой структуры легко подвергаются разрушению поддействием ферментов и других химически активных веществ, имеют большойразмер частиц, могут подвергаться конформационным изменениям и агрегациичастиц, снижается их биодоступность [64].
Одной из интересных систем являетсяклеточная секреция гормонов, и других трансмиттеров, основанные на сетке ПЭ,которая способна хранить большие количества противоположно-заряженныхсубстанций в маленьком объеме, и в последующем их высвобождать. Так, и,микрогели Carbopol® показывают высокую кооперативность и большой объемпередачи в ответ на внешний стимул, такой как изменение рН, увеличениеконцентрации электролита, специфических метаболитов, что делает интереснымиспользование этих структур в качестве средств «хранения» и доставки ЛВ кместам их связывания с последующим высвобождением [65].Комплексообразование ПЭ с противоположно заряженными макроионами,такими как белки и пептиды, были интенсивно изучены экспериментально итеоретически.Вслучаесшитыхмикрогелеймакроионысвязываютсяэлектростатически с противоположно заряженными группами полимерной сети,определяющими осмотическое набухание полимерной сети.
Было доказано, чтопептиды с небольшим размером частиц способны проникать внутрь микрогеля, абольшого размера концентрируются на поверхности микрогелей ПАК [65].Carbopol® является одним из полимеров, который исследуется в областиэкструзии-сферонизации. Преимуществами является очень высокая сгущающаяспособность, низкий диапазон изменения вязкости при 10-70° С, устойчивость кбактериальному и грибковому разложению, химическому гидролизу. Былоисследовано высвобождение различных ЛВ из систем на основе Carbopol®:27кофеина и хлорфенирамина малеата.Было установлено, что высвобождениекофеина происходит быстрее, по сравнению с хлорфенирамином, хотярастворимость первого меньше. Замедление высвобождения хлорфенираминамалеатапредположительносвязаносвзаимодействиемпротонированныхаминогрупп с карбоксильными группами Carbopol® после гидратации полимера иего гелирования [122].Таким образом, Carbopol® обладает способностью к ограниченномунабуханию, высокой вязкостью, хорошей способностью к формированию геля,мукоадгезивными свойствами, однако для получения систем с доставкой взаданную область ЖКТ интересным является получение ИПЭК на основеCarbopol® и противоположно заряженных ПЭ.1.7.Мукоадгезивные лекарственные формы и использованиеполимеров и их комплексов при получении мукоадгезивных формМукоадгезивные системы в последнее время все больше привлекаютвнимание исследователей.
Биоадгезия может быть определена как состояние, вкотором два материала, по крайней мере один из которых имеет биологическуюприроду удерживаются вместе в течение длительного периода времени, главнымобразом за счет межфазных сил. При доставке лекарств под биоадгезиейпонимают крепление системы доставки на биологической поверхности, если этопроисходит на слизистых оболочках, то в таком случае применим терминмукоадгезия [90, 95, 102-104].Идея биоадгезивных систем доставки ЛВ была введена в качестве новойконцепции для фармацевтических наук по пионерской работе несколькихисследовательских групп в Соединенных Штатах, Японии и Европе в середине1980-х годов [52]. С тех пор эта идея стимулирует исследователей во всем мире.Первоначально преимущества биоадгезивных систем доставки ЛС были замеченыв их потенциале продления времени пребывания в месте всасывания препарата(например, снизить частоту дозирования препаратов за счет биоадгезивных28систем с регулируемым высвобождением) и, во-вторых, активизировать контактыс прилегающей слизистой тканью (например, в целях повышения эпителиальнойдоставки обычно плохо всасывающихся препаратов, такие как пептиды и белки).Плотный и тесный контакт систем доставки ЛВ с поглощающей слизистойоболочкой должны генерировать более крутой градиент концентрации, тем самымувеличивая скорость поглощения [95].
Этот принцип, в частности, поддержали внадежде увеличить биодоступность пептидных препаратов.Развитие мукоадгезивных полимеров может быть прослежено с 1947 года,когда трагакант и зубные адгезивные порошки были объединены в средстводоставки пенициллина для слизистой оболочки ротовой полости.Улучшенияположения в этой системе привели, когда КМЦ и вазелин были объединены вноситель. Далее последовала разработка системы Orahesive®, которая привела ксозданию Orabase® в 1959 году.Orahesive® представляет собой смесь NaКМЦ, пектина, желатина, в то времякак Orabase® представляет собой эту смесь и на масляной основе полиметилен /минералов.Дальнейшее развитие заключалось в смешении NaКМЦ сполиизобутиленом и нанесении этой смеси на полиэтиленовую пленку.
Даннаясистема применима для адгезии как на влажной, так и на сухой поверхности, таккак дополнительно защищена от физического вмешательства [133].Мукоадгезивные системы могут применяться как для оказания местногоэффекта, так и для системного эффекта путем доставки через слизистые ткани [52,83, 90, 91, 95]. Преимуществом этих систем доставки по сравнению спероральными ЛФ является быстрое начало действия и высокая биодоступность[95, 103-105, 107], кроме того, отсутствует «эффект первого прохождения черезпечень». Разрушение биодеградируемых слоев является одной из причинбыстрого высвобождения ЛВ из мукоадгезивных систем. Кроме того, скоростьэрозииуправляема.продемонстрировалиНасегодняшнийперспективностьденьбиоадгезивныедоставкисистемыобезболивающих,противорвотных и противомигренозных препаратов.
Существуют системы длядоставки гормонов - ("Striant", Columbia Laboratories, Inc.), для лечения сердечной29недостаточности и ИБС ("Нитробукал", Сербия), противорвотные ("Buccastem",Ortho-McNeil Pharmaceutical) [127, 128, 130, 132-135, 137-139].Доставка ЛВ через слизистые включают в себя следующие виды:интраназальные,буккальные,вагинальные,ректальные,черезслизистыеоболочки глаза, роговицу. Кроме отсутствия пресистемной элиминации следуетотметить следующие преимущества доставки через слизистые оболочки:избежание воздействия ферментов ЖКТ, и, в зависимости от препарата,возможность подбора лучшей ферментативной флоры для всасывания ЛВ [55, 7173, 76, 81].
Но кроме преимуществ есть и некоторые недостатки: отсутствиеточной дозировки в месте введения и низкое кровоснабжение слизистыхоболочек. В связи с этим возможность продления действия ЛВ за счетбиоадгезивных систем приобретают большую актуальность и востребованность[127, 132-138].Полимерами, имеющими лучшее сцепление, были определены следующие:альгинат натрия, NaКМЦ, гуаровая смола, ГЭЦ, Karya смолы, МЦ, ПЭГ итрагакант.Акриловые полимеры вскоре были признаны полимерами сполезными мукоадгезивными свойствами и, в начале 1980-х, было полученомножество патентов, в которых ГПЦ, или МЦ и ПАК были смешаны вместе,чтобы сформировать мукоадгезивные препараты.
Согласно работам, Peppas иБури [79] свойства молекул полимеров можно резюмировать следующимобразом: (а) способные формировать сильные водородные связи (имеющиегруппы -ОН, -СООН), (б) обладающие сильными анионными зарядами; (в)достаточной гибкостью, чтобы проникнуть в сеть слизи, (г) характеристикамиповерхностного натяжения, подходящими для увлажненной слизистой тканей, атакже (д) с высоким молекулярным весом.В области создания мукоадгезивных лекарственных форм ведутся активныенаучные исследования. Так учеными из Италии (A.Abruzzo и др.) былиисследованы буккальные пленки, содержащие пропранолола гидрохлорид вкачестве действующего вещества и физическая смесь из ХТЗ и желатина, и30доказана пригодность этих мукоадгезивных полимеров для использования их вбуккальных лекарственных формах [55].Исследователями из Италии (L.