Диссертация (1141286), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Они используются при создании различныхлекарственных форм: таблеток [32-36], гранул, микро- и наночастиц, а также вкачестве покрытий и на различных этапах технологического процесса (каксвязывающее вещество, для гранулирования, для получения матричных таблеток)[88, 89, 114, 116-129].ВзависимостиотрастворимостиполимераEudragit® делятсянажелудочнорастворимые – поликатион Eudragit® EPO, кислотоустойчивые иликишечнорастворимые – полианионного типа Eudragit® L, S, FS [32-36]. Этиполимеры являются рН-чувствительными (рН-зависимыми). Другая группаполимеров - рН-независимая или время-зависимая. К ней относятся полимерыEudragit®, нерастворимые в средах ЖКТ.
Это поликатионные типы RL, RS,20используемые в ретардированных ЛФ. К этой же группе относятся «нейтральные»типы Eudragit®, которые не содержат способных к ионизации групп, имеютзначительно большую молекулярную массу, и используются в системах сзамедленным высвобождением [36, 39].Указанные выше марки полимеров Eudragit® используются в различныхстадиях производства ЛФ и способах нанесения покрытий: в технологииматричных таблеток – при прямом прессовании, при получении ТДС методомсоиспарения, при получении микрочастиц методом соосаждения, при влажномгранулировании, гранулировании термоэкструзией, при получении микрочастиц(микросфер, микрогранул); в технологии резервуарных систем: для полученияпленочных покрытий из неводных растворов полимеров, с применением водныхлатексных дисперсий полимеров, методом «сухого напыления» с цельюполучения ЛФ с модифицированным, либо контролируемым высвобождением[36].Кромеэтого,благодаряналичиюпротивоположнозаряженныхфункциональных групп в структуре индивидуальных сополимеров, получены иисследованы ИПЭК на основе указанных выше марок Eudragit® в водных иневодных средах, и также доказана перспективность использования их в качествесистем доставки ЛВ [32, 33, 35, 36].Исследователями под руководством Р.И.
Мустафина были получены иисследованы ИПЭК на основе Eudragit® E100 и L100. Доказано образованиеИПЭКкакновогоиндивидуальногохимическогосоединения,стабилизированного кооперативной системой солевых связей. Результатомисследования стало изучение высвобождения модельного ЛВ – ибупрофена,отмечен значительный эффект пролонгирования высвобождения из полученныхматриц [112-114].Ранее на основе Eudragit® EРО и Carbopol® (марок 971, 940, 974, Pemulen®)были получены ИПЭК, доказано образование их как химически индивидуальныхсоединений, проведены исследования физико-химических и диффузионнотранспортных свойств, кроме того исследовано высвобождение модельных ЛВ –21ибупрофена,диклофенаканатрия.Доказано,чторазработаннаясистемахарактеризуется высоким показателем биодоступности и обеспечивает доставкуЛВ в толстый отдел кишечника [32, 34, 88-89].Кромесинтетическихполимеровполикомплексов на основе Eudragit®вкачествеПЭдляполучениябыли исследованы и природные, такие какальгинат натрия и хитозан.
На основе Eudragit® EРО и альгината натрия былиполучены и исследованы образцы ИПЭК в качестве систем доставки в толстыйотдел кишечника [33, 35]. Также доказано, что синтезированные образцы ИПЭКявляются новыми химическими соединениями и проведено исследованиевысвобождения модельного ЛВ – диклофенака натрия, которое происходитсогласно профилям преимущественно в толстом отделе кишечника [108, 116, 117,118, 121].Также была исследована другая система на основе Eudragit® L100, которыйявляется кишечнорастворимым полианионом по структуре и полисахаридомкатионного характера – ХТЗ, трех типов, отличающихся по молекулярной массе[33,35]. В результате проведенных исследований получены образцы ИПЭК,пригодные для использования в качестве носителей ЛВ [117, 118].Кроме того, исследованы взаимодействия между различными типамиEudragit® FS и RL.
Авторы приходят к выводу об отсутствии ионноговзаимодействиями между указанными марками полимеров, несмотря на наличиепротивоположнозаряженныхионогенныхгрупп,полученныерезультатыисследований методами ДСК, ИК-спектроскопии и ЯМР показывают на наличиевзаимодействий неионной природы [36].Интересным является также использование полимеров Eudragit® длясоздания микроразмерных ЛФ. Так, исследовано получение микрокапсул наоснове ибупрофена и Eudragit® RS 100.
Согласно полученным исследованиямувеличение содержания в структуре полимера приводит к значительномузамедлению высвобождения модельного ЛВ [128].Интересным является создание пероральных ЛФ на основе полученныхмикро- и наносом с участием Eudragit® RL. Было проведено исследование по22созданию таких структур с целью получения положительно заряженных частиц,которые обладают большей мукоадгезивностью, а вследствие и сродством кслизистой оболочке кишечника – месту оптимального всасывания рифампицина.В результате продемонстрирована перспективность использования данногополимера (эффективность сорбции ЛВ на полимере – 80-90 %) в качествематрицы для доставки рифампицина [39].Такимобразом,применениеполимеровEudragit®многогранно,исследование по применению этих полимеров велись в течение многих лет исейчас активно ведутся, совершенствуются и расширяются с появлением новыхмарок полимеров на рынке фарминдустрии.1.5.Применение хитозана и интерполиэлектролитных комплексов наего основеХТЗ является частично дезацетилированным производным природногополисахарида хитина, который обладает рядом привлекательных свойств,пригодных к использованию в биотехнологии, медицине и фармации.
Онобладаеттакимиуникальнымифизико-химическимиибиологическимисвойствами как биосовместимость, антимикробная активность и др. Одним изинтересных свойств ХТЗ является способность к формированию нековалентныхкомплексов с другими ПЭ. Эти комплексы обладают рядом уникальных свойств.Комплексообразование значительно зависит от конформации и молекулярноймассы макромолекул ХТЗ, степени полидисперсности и дезацетилирования.Степень дезацетилирования ХТЗ определяет его константу диссоциации, котораяможет находиться в пределах от 6,46 до 7,32 [30].
Таким образом, способностьХТЗ образовывать поликомплексы зависит от концентрации, степени ионизации имолярного соотношения ПЭ в комплексе, плотности заряда и распределения егопо полимерной цепи [97].23ХТЗ относится к зоополисахаридам и способен образовывать ПЭК сфитополисахаридами (альгиновая кислота, пектин, каррагинан), с синтетическимиПЭ (ПАК), а также образовывать комбинированные комплексы [30].На основе комплекса, генипин-сшитого ХТЗ с натрия альгинатом полученысистемы иммобилизированного индометацина. Набухающая способность этихИПЭК уменьшается с увеличением значения рН и концентрации альгината в гельформирующем слое [97].Были синтезированы ИПЭК на основе альгината натрия и производногоХТЗ с ПВС. ИПЭК были приготовлены на основе усовершенствованного методамикрокапсулирования [30].Взаимодействия ХТЗ и пектина и их свойств как ИПЭК были изучены вомногих работах.
Например, наночастицы на основе ХТЗ с лимонным пектиномпри различных соотношениях и концентрациях исходных полимеров былиполучены под действием ультразвука [97].Одним из направлений использования ХТЗ является создание на его основеИПЭК, используемых в генной инженерии. Одним из способов повышенияэффективностипоставкигенетическойинформациивклеткиявляетсяиспользование растворимых ИПЭК на основе ДНК и поликатионов. Введение вмолекулу ДНК ИПЭК уплотняет и стабилизирует, препятствуя расщеплениенуклеазами, повышает взаимодействие с клеточными мембранами [97].ХТЗ способен образовывать ИПЭК с протеинами.
Были получены ИПЭК наоснове ХТЗ с бычьим коллагеном. Было доказано, что связь между сополиэлектролитами является электростатической [30].Исследования в области получения ИПЭК на основе ХТЗ и синтетическихполимеров широко распространены. Нерастворимые ИПЭК на основе ХТЗ и ПАКпри различных соотношениях компонентов получены при рН от 3 до 6 [30]. Вслучае же водорастворимого комплекса на основе ХТЗ и ПАК увеличение всоставе комплекса фракции ПАК приводит к компактизации частиц ИПЭК иуменьшению внутренней вязкости в растворе. Водородные связи вносят24определенный вклад в формирование ИПЭК в дополнение к ионным связям,которые играют главную роль в их формировании [97].Одним из главных направлений использования ИПЭК на основе ХТЗ иПАК являются полупроницаемые мембраны, которые широко используются впищевой промыщленности, медицине (для очистки крови, плазмы и элементовкрови), фармацевтической индустрии [30].Исследования механических свойств пленок на основе ХТЗ и ПАКпоказали, что сила растяжения увеличивается, тогда как, относительноеудлинение в процессе разрушения образцов уменьшается, по отношению кпленкам, полученным из исходных полимеров.
Эти результаты объясняютсяионными сшивками между цепями макромолекул ИПЭК [97].Таким образом, становится интересным получение ИПЭК на основе ХТЗ иCarbopol®, так как за счет жесткости цепей ХТЗ будет наблюдаться значительноеповышение механической стабильности комплексов, а синтетический компонентCarbopol® обеспечит устойчивость при нейтральном и слабощелочном значениирН среды.1.6.Применение полимеров Carbopol® в фармацииРедкосшитые полимеры на протяжении многих десятилетий применяютсяв фармации в качестве систем доставки [1-8], а именно, в таких ЛФ как, таблетки[47, 48] пленки, микрокапсулы [64-65], глазные капли, мази, суспензии и др. [79,88, 89, 100].Особое место занимает Carbopol® (Lubrizol, США) - редкосшитыйсополимер акриловой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов,способный формировать гель в водных растворах, что зависит от степенигидратации карбоксильных групп.
Благодаря редкосшитой структуре полимеробладает способностью к ограниченному набуханию [1-8], что позволяетприменять его в качестве пролонгатора в пероральных ЛФ [88, 89, 91, 100],25загустителя в глазных ЛФ, гидрогелевых [64-65], мазевых [47, 48, 80] исуппозиторных основах.Одним из интересных направлений является использование Carbopol® вматричных таблетках. Так как общая скорость высвобождения ЛВ регулируетсявязкостью и толщиной гидрогелевого слоя матричной таблетки [80-83], отборгидрофильныхполимеровдезинтеграцииоченьсважносоответствующейдлясозданияЛФвязкостьюсиуровнемконтролированнымвысвобождением [88, 89, 91, 92, 100, 122-125].Начиная с момента создания Carbopol® в 1957, происходит постоянный ростпатентов в области создания матричных систем доставки для контролируемоговысвобождения ЛВ с участием этих полимеров.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
