Диссертация (1141286), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Оценить токсичность применения синтезированных поликомплексныхносителей на лабораторных животных (мыши, крысы);5. Изучить фармакокинетические параметры разработанных матричныхтаблеток на основе поликомплексных носителей с ДН при пероральном введениикроликам;6. Исследовать мукоадгезивные свойства поликомплексных носителейCarbopol®2020 / Eudragit®ЕPO, Carbopol®71g / Eudragit®ЕPO, Carbopol®10 /Eudragit®ЕPO, Noveon®AA-1 / Eudragit® ЕPO, Carbopol®71g / хитозан.7. Разработать технологию получения быстродиспергируемых ЛФ странсмукозальной доставкой на основе синтезированных поликомплексныхносителей.НАУЧНАЯ НОВИЗНА Разработаны новые системы доставки ЛВ сиспользованием двух полиэлектролитов - (со)полимеров фармацевтическогоназначения, один из которых является полианионом (Carbopol®, Noveon®), адругие поликатионами (Eudragit® EPO, хитозан).
Изучены физико-химические,технологическиехарактеристикисинтезированныхобразцовИПЭКидиффузионно-транспортные свойства поликомплексных матриц, полученных наих основе. Доказано, что разработанные технологии получения матричных системдоставки ЛВ с использованием ИПЭК на основе используемых полимеров,позволяют сократить число вспомогательных веществ в таблетированной ЛФ,обеспечив при этом направленную доставку в заданные отделы ЖКТ, чтопозволяет существенно повысить биодоступность включенного ЛВ и, в конечномитоге,способствоватьэффективностифармакотерапии.Наоснованиипроведенных исследований разработана технологическая схема по получению ЛФс ДН для направленной доставки в область толстого отдела кишечника. Показана9безвредность применения полученных систем экспериментальным лабораторнымживотным (мыши, крысы).
Изучены механизмы высвобождения и всасывания ЛВиз поликомплексной матричной системы (ПМС) в экспериментах in vitro и in vivo,соответственно.Разработанатехнологияиполученыбыстрорастворимыетаблетки на основе поликомплексного матричного носителя (ПМН), исследованыих физико-химические, технологические и мукоадгезивные свойства.Получен патент РФ на изобретение № 2445118 «Способ получения носителябиологическиактивныхсоединенийнаосновеинтерполиэлектролитногокомплекса» (зарегистрирован в реестре изобретений РФ от 20 марта 2012 г.,приоритет изобретения от 22 декабря 2009 г.).Получен патент РФ на изобретение № 2467766 «Пероральная системадоставкилекарственныхвеществвобластьтолстогокишечника»(зарегистрирован 27 ноября 2012 г., приоритет от 10 мая 2011 г.).ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯРазработан ПМН на основе двух полиэлектролитов - (со)полимеровфармацевтического назначения - Eudragit® EPO и Carbopol®.
На основесинтезированных ПМН с участием Eudragit® EPO и Carbopol®, разработанытехнологии получения матричных таблеток с ДН для доставки в область толстогокишечника,атакжепредложенатехнологическаясхемаполучениябыстрорастворимых таблеток, диспергируемых в полости рта.ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫРезультаты исследования внедрены на АО "Татхимфармпрепараты"(наработанаэкспериментальнаяпартия«Поликомплексногоматричногоносителя» для доклинического изучения (акт внедрения №10, от 20.09.2016),наработанаэкспериментальнаяпартия«Таблетокдиклофенаканатриясполикомплексным матричным носителем» для доклинического изучения (актвнедрения №11, от 20.09.2016).ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:• Результаты физико-химических методов исследования впервые полученныхобразцов ИПЭК: Carbopol® 71g/ Eudragit® EPO, Carbopol® 2020 NF/ Eudragit®10EPO, Carbopol® 10 Ultrez/ Eudragit® EPO, Noveon® AA-1/ Eudragit® EPO,Carbopol® 71g/ хитозан как индивидуальных соединений;• Технологическая схема получения ПМН на основе (со)полимеров Carbopol®для пероральной направленной доставки ДН в область толстого кишечника;• Результатыоценкитехнологическиххарактеристик(сыпучесть,уголестественного откоса, насыпная плотность, ситовой анализ) пероральных ПМН;• Результаты исследования токсичности образцов ПМН на основе Eudragit® EPOи Carbopol® как вспомогательных веществ для разработки пероральных ЛФ;• Технологическая схема получения быстродиспергируемых таблеток на основеПМН.• РезультатыисследованиямукоадгезивныхсвойствПМНнаосновеEudragit®EPO и Carbopol® .МЕТОДОЛОГИЯИМЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯМетодологияисследования заключалась в использовании комплексного многоэтапного физикохимического, биофармацевтического и фармакологического подходов приразработке и создании ПМН.
С целью определения оптимального соотношенияреагирующих (со)полимеров была проведена гравиметрия – измерение массыобразцов поликомплексов после удаления надосадочной жидкости и сушки. Длядоказательства образования ПМН как нового индивидуального химическогосоединения и мониторинга внутриматричных изменений при исследованиидиффузионно-транспортныххарактеристикбылаиспользованаИК-спектроскопия, а также дифференциальная сканирующая калориметрия смодулируемой температурой (ДСК-МТ).
С целью выявления характеристическогосостава (по молям) образцов ИПЭК был проведен элементный органическийанализ по определению содержания С, N, O и H.Анализ диффузионно-транспортных свойств, полученных поликомплексных систем, проводили поизучению кинетики набухания образцов матриц ПМН (по измерению прироста вмассе).Высвобождение ЛВ из ПМС проводилось на тестере по изучениюрастворения ЛВ из пероральных ЛФ (методами 1 или 2) по Фармакопеи РФ XIIIиздания. Количественное определение ЛВ в экспериментах по высвобождению11проводили методом УФ/Вид-спектрофотометрии.
Основные технологическиехарактеристики порошков ПМН в сравнении с индивидуальными (со)полимерами(Eudragit® EPO, Carbopol®) оценивали по показателям насыпной плотности,сыпучести, угла естественного откоса и ситового анализа по общепринятымметодикам Фармакопеи РФ XIII издания. Исследование кинетики высвобожденияДН в экспериментах in vivo и его количественного определения в плазме кровикроликов проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии сУФ - детектированием (ВЭЖХ). Оценку биоадгезивных свойств образцов ПМНпроводили методом анализа текстуры.СТЕПЕНЬполученныхДОСТОВЕРНОСТИрезультатовопределяетсяРЕЗУЛЬТАТОВДостоверностькомплексностьювыполненныхисследований, тщательностью проведенного эксперимента. Все полученныерезультаты статистически обработаны, использована компьютерная программаExcel.Научные положения, выводы, сформулированные в диссертации, являютсяобоснованными,достовернымиилогическивытекаютизрезультатовэксперимента. Обоснованность и достоверность научных положений и выводовбазируется на большом литературном и фактическом материале, полученным сиспользованием современных методов исследования.АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные результаты работы былидоложены на 16-ой и 17-ой Всероссийских научно-практических конференцияхмолодых ученых в медицине (Казань, 2011, 2012), на 87-ой Всероссийскойнаучно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2013),на Всероссийских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXIвеке» (Казань, 2011, 2012, 2013, 2014), на международных конференциях: 10-омСимпозиуме по фармацевтическим наукам (10th Int.
Sym. On Pharm. Sci., Ankara,Turkey, 26-29 June, 2012); 9-ой Всемирной конференции по фармации,биофармации и фармацевтической технологии (9th World Meeting(APV/APGI) onPharm. Biopharm. &Pharm. Technol. Lisbon, 2014); на 3-ей конференции и школесеминаре по тесту Растворения (3rd Galenus Workshop: Predictive Dissolution12Testing – News and Views, Greifswald, Germany, 02-04 July, 2014); на ежегодныхсимпозиумах Американской Ассоциации ученых в области фармации (AAPSAnnual Meeting, San Diego, U.S.A., 02-06, November, 2014, AAPS Annual Meeting,October 25 – 29, 2015, Orlando, Fla. U.S.A., AAPS Annual Meeting, Denver, U.S.A.,13-17, November, 2016), на 9-ой ежегодной конференции итальянского отделенияАмериканской Ассоциации ученых в области фармации (9thA.It.U.N. AnnualMeeting, From food to pharma: the polyhedral nature of polymers, Milan, May 25-27,2015).Апробация диссертации состоялась 15 ноября 2016 г.
на заседании научнойпроблемной комиссии по химико-фармацевтическим наукам ФГБОУ ВО«Казанскийгосударственныймедицинскийуниверситет»Министерстваздравоохранения Российской Федерации.ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА Личное участие соискателя ученой степенизаключаетсяввыборетемыпланированииипроведенииоформлениипубликаций,иразработкеметодологииэкспериментов,внедренииисследования,обсуждениирезультатоврезультатов,исследованиявфармацевтическую практику, написании диссертации и автореферата.ВНЕДРЕНИЕисследованияРЕЗУЛЬТАТОВвнедренынаАОИССЛЕДОВАНИЯРезультаты"Татхимфармпрепараты"(наработанаэкспериментальная партия «Поликомплексного матричного носителя» длядоклинического изучения (акт внедрения №10, от 20.09.2016), наработанаэкспериментальная партия «Таблеток диклофенака натрия с поликомплекснымматричным носителем» для доклинического изучения (акт внедрения №11, от20.09.2016)).СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИДиссертационнаяработасоответствуетпункту6«Исследованиебиофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средствих дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность» паспортаспециальности 14.04.01.
«Технология получения лекарств».13СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПЛАНАМИ НАУЧНЫХ РАБОТДиссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедрыфармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химииФГБОУВО«Казанскийгосударственныймедицинскийуниверситет»Министерства здравоохранения РФ «Методологические подходы к получению,исследованию и применению интерполимерных комплексов в качестве носителейлекарственных средств» (№ гос.
регистрации 0120.0 805878). Работа выполненаприфинансовойподдержкеФондасодействияразвитиюмалыхформпредприятий в научно-технической сфере (по программе У.М.Н.И.К.) (2012-2013гг.), а также Российского научного фонда (грант РНФ 14-15-01059 на 2014-2016гг. (руководитель - доц. Р.И. Мустафин)).ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работаизложена на 210 страницах компьютерного текста (и состоит из введения, обзоралитературы (глава 1), главы 2, посвященной объектам и методам исследования,главы 3 ‒ собственных исследований, заключения, списка литературы,приложений. Библиографический указатель включает в себя 142 источника (изних отечественных - 55, иностранных - 87).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
