Диссертация (1141286), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Приведено 22 таблицы, 102 рисунка.ПУБЛИКАЦИИ Основное содержание, результаты исследования и выводыотражены в 31 работе, из них 7 - в изданиях Перечня рецензируемых научныхизданий,вкоторыхдолжныбыть опубликованыосновныерезультатыдиссертаций на соискание ученой степени кандидата наук (рекомендованныхВАК), 5 - в зарубежных журналах.14ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Модифицированные лекарственные формыНа сегодняшний день существует множество модифицированных ЛФ. Кним относятся формы с пролонгированным, отсроченным и пульсирующимвысвобождением,основнойцельюкоторыхявляетсяизменитьфармакокинетический профиль лекарства, доставить его в зону оптимальноговсасываниявЖКТ.Применениевспомогательныхвеществявляетсянеотъемлемой частью при получении готовых лекарственных средств, причем ихиспользование позволяет не только придать лекарственному средству удобнуюдля применения форму, но и повлиять на биологическую доступностьлекарственных веществ [66, 99, 108].В последние десятилетия в роли вспомогательных веществ часто выступаютВМС синтетического и природного происхождения, которые способны взначительной мере повлиять на скорость высвобождения ЛВ [77].Кроме того, интересным являются системы с направленной доставкой сиспользованием полимерных веществ.
Применение таких систем позволяеткумулировать ЛВ в заданном участке, тем самым достигнуть наилучшеготерапевтического эффекта [57].Некоторые ЛВ способны быстро выводиться, либо разрушаться ворганизме, что является причиной многократного введения ЛФ, что причиняетмножество неудобств для пациентов. Решением данной проблемы являетсяиспользование пролонгаторов - вспомогательных веществ, увеличивающих времянахождения ЛВ в организме, способствующих оптимальной терапевтическойконцентрации ЛВ в плазме крови [36, 38].ЛФ с пролонгированным высвобождением позволяют увеличить времяпребывания лекарства в организме, снизить побочные эффекты, увеличитьбезопасность и удобство применения для пациента, снизив частоту приема ЛП[79].15Одним из интересных направлений является применение нового классаносителей – интерполимерных комплексов (ИПК), представляющих собойпродукты взаимодействия химически комплементарных макромолекул: доноров иакцепторов протонов и противоположно заряженных полиионов.
Применениесинтетических полимеров в качестве комплементарных пар позволит снизитьтоксичность индивидуальных полимеров. Благодаря структурным особенностямполикомплексов,ИПЭКхарактеризуютсявыраженнойрНиионнойчувствительностью, что позволяет им доставлять ЛВ к различным зонамвсасывания в ЖКТ [36]. Получение полимер-полимерных комплексов на основешироко используемых на протяжении десятилетий в фармации сополимеров,позволяет создавать системы доставки без риска увеличения токсичности.
Однимиз ярких представителей, используемых (со)полимеров являются (мет)акриловыесополимеры, выпускаемые немецкимконцерном «Evonik Rohm GmbH»,используемые в технологии таблеток, гранул, микро- и нано-размерных частицдля покрытия оболочками [36].В последнее время особый интерес представляют интерполиэлектролитныекомплексы(ИПЭК),взаимодействияобразующиесяпротивоположноврезультатезаряженныхэлектростатическогоприродныхбиополимеров.Созданы различные ЛФ ИПЭК на основе хитозана: наночастицы, микрочастицы,таблетки, гели, мембраны и проч.
[58].Похожие системы доставки изготовлены также на основе альгинатов [136],а также хитозан – альгинатных поликомплексов [67]. За счет карбоксильныхкислотных групп макромолекулы альгинатов приобретают отрицательный заряд испособнывзаимодействоватьсразличнымиположительнозаряженнымикатионами, образуя гели [67]. Скорость высвобождения ЛВ из подобных системможет быть изменена путем взаимодействия препарата с полимером, а такжепутем химической иммобилизации препарата в полимерной цепи с помощьюреакционноспособных групп карбоновой кислоты [136].С точки зрения технологии пероральные модифицированные формыбывают двух типов - однокомпонентные, например, матричные таблетки и16осмотическиенасосы,имногокомпонентные,включающиевсебямногочисленные образования (микросферы, микрокапсулы и т.п.) [38].Для ЛФ с продленным высвобождением [38] часто используютсягидрофильные гель образующие матричные таблетки.
Поскольку, основнойуровень высвобождаемого ЛВ регулируется вязкостью и толщиной гельобразующего слоя, выбор необходимого гидрофильного полимера являетсячрезвычайно важным [124].Другим способом продления действия лекарства является нанесение наповерхность таблетки кишечнорастворимой оболочки, которая позволит избежатьвысвобождения ЛВ в желудке, и обеспечит направленную доставку в кишечнике[1].Многокомпонентныесистемы,включающиевсебямикросферы,микрокапсулы содержат в себе ЛВ, тем самым защищая его от повреждений состороны факторов окружающей среды, пищеварительных сред, ферментов ЖКТ[77].При создании ЛФ с контролируемым высвобождением все чаще вызываютинтерескомбинацииполимеров,способныхкионизации,сразличнойнабухающей способностью, гидрогелевой структурой и способностью к эрозии, ивсе реже используются индивидуальные полимеры [123].Таким образом, роль модифицированных ЛФ постоянно возрастает,основной целью этих форм является повышение биодоступности, снижение числапобочных эффектов, направленная доставка лекарств в зону оптимальноговсасывания в ЖКТ [36, 38].1.2.Полиэлектролитные комплексы, их свойства и особенностиИПЭК являются привлекательными для исследователей в области фармацииблагодаряуникальнымхарактеристикам,которыедостигаютсяиз-заспецифических взаимодействий между составляющими полимерами, таких как17водородные связи, электростатические взаимодействия, Ван-дер-Ваальсовы силы,или гидрофобные взаимодействия [23-26].КомплексообразованиемеждуисследуемымиобразцамиполимеровCarbopol® и ХТЗ происходит из-за электростатического взаимодействия междукарбоксильнымигруппамиПАКкакполианионногополимераипротонированными аминогруппами ХТЗ как катионного полимера [30].
Этоможет решить проблему рН-зависимости Carbopol®, потому что карбоксильныегруппы, которые являются главной причиной, влияющей на рН-зависимостьвысвобождения ЛВ, образуют комплекс с ХТЗ [47].ИПЭКобладаютспособностьюсохранятьбольшиеколичествапротивоположно заряженных субстанций в маленьком объеме и высвобождать ихпри набухании. Поэтому такие системы обладают высоким потенциалом длясоздания систем доставки ЛВ, особенно для пептидных веществ и протеинов [28].Когда противоположно заряженные вещества взаимодействуют с набухшимполиэлектролитным гелем, происходит исчезновение набухающей способности.Такое поведение можно объяснить взаимодействием с катионными ПАВ,молекулами ЛВ, полимерами, протеинами, связывающих анионные микрогелевыесети. Уровень и степень контракции зависит от прочности взаимодействия,которое можно подобрать при изменении концентрации солей, значений рНраствора, концентрации добавленного вещества или субстанции [22].
ТаккатионныеЛВсвязываюткарбоксильныегруппы,локализованныенаповерхности комплексов, и предотвращают дополнительное поглощение ЛВвнутрь ядра и в результате снижают контракцию гидрогеля. Хотя формированиетакого поверхностного слоя в первую очередь зависит от размера частицвключаемогокомпонента,размерасеткигидрогеля,плотностизарядавзаимодействующих компонентов, но есть и другие факторы, такие как, значениярН, ионная сила, которые могут сыграть важную роль в этом процессе [28].Было обнаружено, что протеины взаимодействуют с противоположнозаряженнымимакроскопическимисетямигидрогелей,тонкийслойвзаимодействия двух фаз происходит на поверхности сетки микрогеля, который18продвигается внутрь за счет набухания ядра так длительно насколько этовозможно [24, 28].1.3.Использование интерполиэлектролитных комплексов как системдоставки в матричных таблеткахСуществуютразличныевидытаблетоксмодифицированнымвысвобождением [1-4, 7, 51], одним из которых являются матричные таблетки.
Накинетику высвобождения ЛВ из матричных таблеток оказывают влияниеразличные факторы: доля ИПЭК, площадь поверхности в таблетке, технологияполучения, пористость матрицы (наличие или отсутствие порообразователей,давления прессования, дисперсность матрицы), физико-химические свойствалекарственноговещества(растворимость,дисперсность,способностькомплексообразованию с компонентами матрицы) [10, 11, 18].кНаиболееважными из которых являются доля ИПЭК в таблетке и характер взаимодействияматрицы с ЛВ [42, 53, 54]. Таким образом, контролируя эти параметры можновлиять на кинетику высвобождения ЛВ.Гидрофильныематричныетаблеткиявляютсянаиболееширокораспространенной ЛФ с контролируемым высвобождением, в связи с простотойизготовления, низкойстоимостью посравнению с другимиспособамипролонгирования [33-35].
Высвобождение ЛВ из гидрофильных матричныхсистем происходит благодаря нескольким процессам: водопоглощению приконтакте матрицы с окружающей средой – буферным раствором в условиях invitro, либо с физиологическими жидкостями ЖКТ в условиях in vivo, а такжеобразованию слоя геля, набухающего при поглощении дополнительных количествбуферной среды [91-92].Растворенное ЛВ далее диффундирует через слойобразовавшегося геля, а процесс гидратации и набухания продолжается понаправлению вглубь к ядру матричной таблетки [100, 111, 124-125].Наиболее важными параметрами, влияющими на высвобождение ЛВ,являются соотношения компонентов матрицы, размер и геометрическая форма19таблеток.
Так, ученые Чаннер и Вирджи (1986) в результате исследованийустановили влияние размера и формы таблеток на время их прохождения черезпищевод:продолговатыетаблеткиимеютзначительноменьшеевремяпрохождения по сравнению с обычными, а маленькие и средние по размерутаблетки гораздо быстрее продвигаются по сравнению с большими независимо отих формы [126].Некоторые исследователи (Siepmann и др., 2000) изучили влияниегеометрической формы матрицы на высвобождение ЛВ из ЛФ с замедленнымвысвобождением.
Было исследовано влияние соотношения сторон радиус/высотаи размера цилиндрических матриц на высвобождение ЛВ. Было установлено, чтовысвобождение из маленьких таблеток происходит быстрее, чем из большихцилиндрических, из-за более высоких значений относительной площадиповерхности [126].1.4.Применение полимеров Eudragit® в фармацевтическойтехнологииНа протяжении многих десятилетий в фармацевтической технологиииспользуются (мет)акриловые сополимеры Eudragit®, выпускаемые немецкимконцерном «Evonik Röhm GmbH».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
