Автореферат (1141200), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Так, при ежедневном приеме ФС-1 в дозе1,25 мг/кг массы тела неполная блокада правой ножки пучка Гиссарегистрировалась у 1 (14,28%) добровольца с 3-го по 60-й дни, при 2,5 мг/кгмассы тела возросла с 16,6 % (1) до 33,3 % (2). Нарушение процессовреполяризации отмечалось однократно у 2-х добровольцев (33,3 %), которыепринимали ЛС в дозе 1,25 мг/кг массы тела. Однако корреляции междуувеличением дозы ФС-1 и изменениями на ЭКГ не выявлено, достоверныхразличий с исходным состоянием также не выявлено, и, следовательно, всоответствии с определением причинно-следственной связи между приемом ЛСи неблагоприятными реакциями согласно критериям ВОЗ, и вышеуказанныенарушения со стороны сердечно-сосудистой системы можно отнести ксомнительным. Таким образом, влияние ФС-1 в исследованных дозах на19электрофизиологическиепроцессымиокардавходеисследованиянеустановлено.Из побочных и нежелательных явлений (ПЯ/НЯ), расцениваемых какдостоверные и вероятные критерии по определению причинно-следственнойсвязи, у добровольцев наблюдалось повышение в крови панкреатическойамилазы при дозах 5,0 и 10,0 (мг/кг массы тела), (р<0,05 и р<0,01,соответственно), а клиническиу 16,67 %(4), 46,15% (12) и 20,0 % (2)добровольцев соответственно при дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела)отмечались симптомы отека слюнных желез (жжение, боль в проекциислюнных желез, сухость во рту);металлическийпривкус– у 12,5% (3),23,07% (6) и 8,3% (1) соответственно при дозах 2,5; 5,0 и 10,0 (мг/кг массытела).Проведенные исследования показали, что при однократном приеме ФС-1дозу 5,0 мг/кг массы тела следует расценивать как минимальную токсическую,а дополнительно изученную дозу 2,5 мг/кг массы тела – как безопасную.Учитывая, что нежелательные эффекты при однократном приеме ФС-1 в дозе2,5 мг/кг массы тела были выражены незначительно и наблюдались лишь уединичных испытуемых, степень переносимости ФС-1 оценена хорошей.Выявленные ПЯ/НЯ при ежедневном приеме ФС-1 (в дозах 1,25; 2,0; 2,5(мг/кг массы тела)): «металлический привкус, повышенная раздражительность,светобоязнь, быстрая утомляемость глаз, двоение в глазах, слезотечение» былиединичными, не были связаны с повышением дозы и длительностью приемаФС-1.
Так, металлический привкус наблюдался в группах (5, 6, 7) от 10,0 до18,2 (%), слюнотечение в 9,09 % в 6 группе. Достоверных различий междугруппами не выявлено, вышеуказанные ПЯ/НЯ носили транзиторный характери не имели связи с повышением дозы ЛС, следовательно, по критериям ВОЗ,определенияпричинно-следственнойвзаимосвязи,обнаруженныеНЯ,отнесены к сомнительным. ПЯ/НЯ при многократном приеме ФС-1 в дозах1,25; 2,0 (мг/кг массы тела) были незначительной выраженности, наблюдалисьу единичных испытуемых, не требовали отмены или изменения дозы ЛС,20поэтому степень переносимости ФС-1 оценена хорошей.
В дозе 2,5 мг/кг массытела 52,94% добровольцам были снижены дозы до 2,0 мг/кг массы тела ипереведены в 6 группу, что способствовало удовлетворительной переносимостиФС-1.Результатыисследований,включавшиеоценкупереносимости,безопасности ФС-1, позволили установить, что при его однократном приемездоровыми добровольцами минимальной токсической дозой является 5 мг/кгмассы тела, при дозе 2,5 мг/кг массы тела проявлений токсического действия наорганизм не установлено.Результаты клинико-лабораторных и инструментальных исследованийпри многократном приеме показали, что переносимость ФС-1 в дозе 2,5 мг/кгмассы тела оценена как удовлетворительная, а в дозах 1,25; 2,0 (мг/кг массытела) – хорошая.По результатам оценки переносимости, безопасности ФС-1 приоднократном пероральном приеме здоровыми добровольцами четырех доз (2,5;5,0; 10,0; 15,0 (мг/кг)) хорошо переносимой и 100 % безопасной оказалась дозаФС-1 2,5 мг/кг массы тела.ВЫВОДЫ1.Установлено, что ФС-1 после его однократного и многократногоперорального приема добровольцами в различных дозах быстро всасывается изЖКТ и достигает максимальной концентрации йодида через 1,5-2 часа споследующим медленным выведением из организма на протяжении 24-48часов, на что указывают такие фармакокинетические параметры как периодполувыведения йодида в β-фазе, среднее время удерживания в организме, атакже параметры элиминации йодида с мочой добровольцев, что позволяетотнести ФС-1 к группе «долгоживущих» лекарственных средств.2.По определению причинно-следственной связи (критерии ВОЗ) кдостоверным ПЯ/НЯ можно отнести симптомы отека слюнных желез (болии/или жжение в проекции околоушных желез,сухость во рту или21гиперсаливация,повышениеамилазыпанкреатической),металлическийпривкус, наблюдавшиеся у здоровых добровольцев, принимавших ФС-1 в дозе5,0 мг/кг массы тела и выше.
Также к ПЯ/НЯ, выявленным по результатамисследования гемостаза, следует отнести нарушение гемостаза у добровольцев,принявших ФС-1 в дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела), что такжеотносится к достоверным критериям.3.Лекарственное средство ФС-1 в исследованных дозах и схемахприема не оказывало токсического действия на гематологические показателиздоровых добровольцев. При однократном и многократном применении ФС-1 уздоровых добровольцев изменений относительного и абсолютного содержанияморфологического состава клеток периферической крови не наблюдалось.4.Биохимическиепоказателисывороткикровиуздоровыхдобровольцев, принимавших однократно и многократно различные дозы ФС-1,в течение всего периода наблюдения не имели отклонений от физиологическихколебаний.
ФС-1 не оказывал негативного влияния на основные функцийпечени (обмен белков, углеводов, липидов) и не оказывал повреждающегодействия на состояние гепатоцитов, о чем косвенно свидетельствовалинормальные показатели индикаторных ферментов (аланинаминотрансфераза,аспартатаминотрансфераза), осадочных проб (тимоловая проба) и холестаза(билирубин, щелочная фосфотаза, гамма-глютамилтранспептидаза). Прием ФС1 у добровольцев не влиял на уровень креатинина и мочевины, являющихсяпоказателями функционального состояния почек.5.В течение всего периода наблюдения здоровых добровольцев,принимавших одно- и многократно ФС-1 в изучаемых дозах, не отмечалосьизменений в крови концентрации микроэлементов (калий, натрий, магний,кальций), участвующие в жизненно важных метаболических и обменныхпроцессах и поддерживающих гомеостаз организма.6.Установлено, что ФС-1 так же, как и другие йодсодержащие ЛС,обладает фармакологическим действием на секрецию тиреоидных гормонов, вчастности ТТГ, тем самым вызывая транзиторный субклинический гипотиреоз.227.Однократный прием ФС-1 в дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массытела) и многократный прием в дозе 2,5 мг/кг массы тела вызывает у здоровыхдобровольцев транзиторную гипокоагуляцию, проявляющуюся в удлиненииАПТВ.
Это свидетельствует о том, что ФС-1 обладает аникоагулянтнымфармакологическим действием.8.ФС-1 не обладает ульцерогенным действием, что согласуется срезультатами проведенных ранее доклинических исследований.9.Влияние ФС-1 на электрофизиологические процессы миокардадостоверно не установлено.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1. На основании проведенных фармакокинетических исследований ФС-1у добровольцев рекомендован режим дозирования ЛС для последующегоизучения его клинической эффективности – однократно в сутки.2.
На основе оценки переносимости, безопасности нового ЛС ФС-1 приоднократномприемездоровымидобровольцамибылаустановленаминимальная токсическая доза 5 мг/кг массы тела, и при многократном приеме– удовлетворительная переносимостьФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела;хорошая – 1,25; 2,0 (мг/кг массы тела). Для изучения эффективности ибезопасности у больных рекомендовано использовать ЛС ФС-1 в дозах 1,25;2,0 и 2,5 (мг/кг массы тела).3.
Учитывая, что в дозе 15 мг/кг наступает быстрый эффектгипокоагуляции от 2-х до 6 часов и нормализация гемостаза уже через 12 часов,возможноприменениеданногосвойстваЛСФС-1приострыхжизнеугрожающих состояниях, связанных с нарушениями гемостаза.СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1. Ланкина М.В., Ахметова Г.К., Жиенбаева Д.Д., Мухамедова М.М.,Ахметова А.А.
и др. Влияние йодсодержащих препаратов на показатели функциищитовидной железы при туберкулезе // Материалы к IV международной23конференции по клинической фармакологии и фармакотерапии: актуальныевопросы. – Москва. – 2014. – С. 108-110.2. Ахметова Г.К., Жиенбаева Д.Д., Мухамедова М.М. и др. Влияние ФС-1на гемостаз здорового человека // Сборник тезисов докладов.
Поиск и разработкановых противоинфекционных лекарственных средств. – Алматы. – 2014. – С. 6972.3. Ахметова Г.К., Жиенбаева Д.Д., Буркашов А.Б., Курбанова А.А. и др.Влияние ФС-1 на иммунитет // Сборник тезисов докладов. Поиск и разработкановых противоинфекционных лекарственных средств. – Алматы. – 2014. – С. 7274.4. Ахметова Г.К., Жиенбаева Д.Д., Мухамедова М.М. и др. Влияние ФС-1на гемостаз при применении в комплексной противотуберкулезной терапии //Сборник тезисов докладов.
Поиск и разработка новых противоинфекционныхлекарственных средств. – Алматы. – 2014. – С. 74-77.5. Ахметова Г.К., Жиенбаева Д.Д., Дихаева А.С. и др. Влияние новоголекарственного средства ФС-1 на слюнные железы здорового человека // Сборниктезисовдокладов.Поискиразработкановыхпротивоинфекционныхлекарственных средств.
– Алматы. – 2014. – С. 77-79.6. Ахметова Г.К.,Муминов Т.А., Мукушев Н.Р., Ахметова А.А.,Жиенбаева Д.Д. Динамика рентгенологической картины при комплекснойпротивотуберкулезной терапии с применением ФС-1 при множественнойлекарственной устойчивой форме туберкулеза легких // Сборник тезисов докладов.Поиск и разработка новых противоинфекционных лекарственных средств. –Алматы.
– 2014. – С. 79-81.7. ЛанкинаМ.В,ИльинА.И.,АхметоваГ.К.,ЖиенбаеваД.Д.Противотуберкулезная активность нового лекарственного средства ФС-1 //Сборник статей. Современная медицина: актуальные вопросы: Материалы XLIVXLV международной научно-практической конференции. – Новосибирск: Изд.«Сибак» - 2015.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
