Автореферат (1141200), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Усредненная фармакокинетическая кривая иодида вплазме крови добровольцев после однократного орального приемапрепарата ФС-1 в дозе 15,0 мг/кг13С max йодида по экспериментальным данным регистрируется в районе 2часов. В таблице 1 представлены основные усредненные ФКП ФС-1 по иодидиону, рассчитанные различными методами, из которых видно, что ФС-1 быстровсасывается из ЖКТ (большая величина Ка) и достигает максимальнойконцентрации при использовании модельного подхода через 1,4 часа.
Далеенаблюдается медленное снижение концентраций йодида (рис. 1). При этом T ½его на β-фазе составляет 14,4 часа, а если использовать внемодельный методрасчета ФКП, то он составляет 20 часов. Это говорит о том, что этот препаратможно отнести к так называемым «долгоживущим» лекарственным средствам.Это подтверждает и большая величина MRT лекарственного средства ворганизме (Таблица 1).Таблица 1Усредненные ФКП ФС-1, рассчитанные различными методами(модельными и внемодельными) у добровольцев после приема ФС-1 в дозе15 мг/кгФКПαβkaAUCClMRTVβТmaxCmaxТ1/2(β)Размерностьч-1ч-1ч-1нг∙ч/млмл∙ч/кгч-1мл/кгч-1нг/млч-1Среднее значение±DU0.48±0.550.057±0.0871.9±2.0619.3±99.924.3±3.915±5.8536±4941.42±0.4554,4±0.614.4±9.5SD0.3980.0271.43240.11.582.32198.76.80.426.8CV82.447.2756.56.515.43747.30.7847.3Примечание: ФКП рассчитывались без учета эндогенного иодид иона, составляющего53,96±3,85 нг/млИспользование в работе 4-х доз ФС-1 позволило решить гипотезулинейности фармакокинетики лекарственного средства у добровольцев.
Каквидно из данных рисунка 2, выявлен высокий уровень корреляции (r=0,98)между AUC0-24 и дозами (2,5-15,0 мг/кг), что указывает на линейный характерфармакокинетики ФС-1 в зависимости от дозы препарата.14600500AUC 0-24, нг∙ч/л4003002001000024r = 0,986810121416Доза мг/кгРисунок 2. Зависимость AUC0-24 от дозы ФС-1При изучении кинетики выведения ФС-1 с мочой добровольцевустановлено, что 80 – 100 % препарата выводиться в виде йодид-иона напротяжении 24-36 часов. Показано, что многократный прием ФС-1 1 раз в суткив дозе 2,5 мг/кг практически не приводит к кумуляции йодида в плазме кровидобровольцев, что указывает на перспективность такого режима дозированияпри дальнейших клинических исследованиях на больных.Результаты исследования общего анализа крови добровольцев показали,что пероральный однократный прием ЛС ФС-1 в дозах 2,5; 5,0; 10,0 15,0(мг/кг) и многократный – в дозах 1,25; 2,0 и 2,5 (мг/кг) в течение 60 дней неоказывал токсического действия на гемопоэз, не вызывал воспалительнуюреакцию в виде повышения СОЭ.Проведенными биохимическими исследованиями крови установлено, чтоФС-1 в изучаемых дозах не оказывает токсического действия, не вызываетмезенхимального воспаления и цитолиза гепатоцитов, не нарушает белкового,углеводного и пигментного обмена, не оказывает негативного влияния нафункцию почек, не нарушает электролитного баланса и концентрацию кальцияи магния.При однократном приеме в дозе 15,0 мг/кг массы тела у 3-х добровольцев(37,5 %) отмечено повышение уровня холестерина сыворотки крови,обусловленное обменными нарушениями и не связанное с приемом ФС-1.Кратковременноеувеличениесодержанияамилазыпанкреатической15отмечалось при приеме ФС-1 в дозе 5 мг/кг массы тела на 7-й день и при дозах10,0 и 15,0 мг/кг массы тела на 2-й и 3-й дни наблюдения, что можно связать сответной реакцией околоушных слюнных желез (Таблица 2).
По литературнымданнымотекслюнныхпанкреатической,чтожелезмыисопровождаетсянаблюдалиприповышениемподбореамилазымаксимальнойтерапевтической дозы ФС-1.Таблица 2Динамика амилазы панкреатической при однократном приеме ФС-1,(Е/л)№ визита1 группа(2,5 мг/кг)часы (дни)00 час (день)(исходный)148 час (2)272 час (3)2 группа(5,0 мг/кг)3 группа(10,0 мг/кг)nM±mnM±m1227,67±5,631422,95±10,13131127,73±6,221123,65±11,551227,09±5,65144 группа(15,0 мг/кг)nM±m31,83±4,89826,67±8,641368,07±24,58**840,43±25,9326,13±15,441376,42±22,73**843,46±27,893168 час (7)1226,30±5,121442,88±26,40**1335,78±16,79837,05±18,704360 час (15)1226,34±5,341225,22±13,251229,33±6,49725,75±9,865720 час (30)1223,75±9,881223,27±10,331226,68±4,40*824,79±8,0661080 час (45)1223,75±9,08*1123,94±12,011126,75±6,14825,05±8,7671440 час (60)1226,61±5,71 1122,74±10,771228,16±7,407Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,00125,09±9,24По результатам исследования обнаружено, что ЛС ФС-1 обладаетдозозависимым антикоагулянтным фармакологическим действием в дозах 5,0мг/кг массы тела и выше при однократном приеме (рис.
3), и в 52,9 % случаев –2,5 мг/кг массы тела при многократном приеме. Необходимо отметить, что у 9добровольцев (И735, И731, И736, И738, И739, И771, И772, И773, И749) 7группы (52,94 %), зарегистрировано достоверное повышение АПТВ всравнениисисходнымзначением,превышающееверхнююграницуфизиологической нормы в 1,3 раза (через 2 дня), и в 2,79 раза (через 3 дня),(таблица 3).Многократный прием ФС-1 в дозах 2,0 и 1,25 (мг/кг массы тела)нарушение гемостаза не вызывал.16100%80%НормальноеАПТВ60%40%УдлинениеАПТВ20%0%1 группа2 группа3 группа4 группаРисунок 3. Динамика АПТВ у добровольцев 1, 2, 3, 4 групп в первыесутки наблюдения при однократном приеме ФС-1Таблица 3Динамика показателей гемостаза у исключенных добровольцев из 7группы№ визитаПротромбиновоеОтношениеАПТВчасы (дни)0 (исходная)0 час (исх)n9148 час (2)9ФибриногенM±m34,00±4,92n9M±m0,97±0,05N9M±m2,31±0,3755,67±54,17*97,54±19,6792,46±0,5672 час (3)7117,14±81,88*718,01±28,69*72,55±0,36Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,0012ФС-1такжекакидругиейодсодержащиеЛС,обладаетфармакологическим действием на секрецию тиреоидных гормонов, в частностиТТГ, тем самым вызывая транзиторный субклинический гипотиреоз приежедневном применении ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела.
Так однократноеприменение ФС-1 в дозе 10,0 мг/кг массы тела способствовало транзиторномуповышению ТТГ в пределах нормы в 16,67% случаев (таблица 4).Таблица 4Динамика ТТГ при однократном приеме ФС-1, (мМЕ/л)1 группа(2,5 мг/кг)2 группа(5,0 мг/кг)3 группа(10,0 мг/кг)4 группа(15,0 мг/кг)№ визитачасы(дни)nM±mnM±mnM±mnM±m0 (исходный)0121,88±1,12142,73±1,73132,01±1,3982,49±1,41172 (3)122,06±1,24142,03±0,92*132,44±1,5482,27±2,332360 (15)122,09±1,57122,54±1,34123,31±2,0172,92±2,193720 (30)121,82±0,93122,63±1,41123,77±2,10*8 2,51±0,83Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,00117При многократном применении ФС-1 в дозах 1,25 и 2,0 (мг/кг массытела) уровень ТТГ достоверно повышался в сравнении с исходным уровнем иимел тенденцию к повышению до верхней границы нормы, а при дозе 2,5мг/кг массы тела превышал верхнюю границу физиологической нормы(таблица 5).Таблица 5Динамика ТТГ при многократном приеме ФС-1, (мМЕ/л)№ визита5 группа(1,25 мг/кг)часы (дни)6 группа(2,0 мг/кг)7 группа(2,5мг/кг)0 час (исх)n11M±m1,56±0,83n10M±m1,48±0,59n17M±m1,69±1,161360 (15)73,72±2,18**93,97±2,23**84,95±4,15*2720 (30)74,32±2,63**83,22±1,81*84,75±3,73*31080 (45)64,06±2,86*84,21±1,96**84,08±3,28*41440 (60)64,13±2,57*83,20±0,9583,75±2,38*51800 (75)61,72±1,1792,17±1,1181,78±1,420 (исходный)62160 (90)61,52±1,1981,79±1,1371,80±2,24Статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001Инструментальные методы обследования показали, что при однократномприеме ФС-1 на УЗИ исчезли гипоплазия щитовидной железы в 9,09 % придозе 2,5 мг/кг масссы тела, гиперплазия в 8,3 % и диффузные изменения в 16,6% при дозе 15,0 мг/кг; уменьшилась доля лиц с гиперплазией щитовиднойжелезы с 42,86 до 21,43 (%)при дозе 5,0 мг/кг, корреляции междупозитивными изменениями и увеличением дозы ФС-1 не выявлено, кроме тогодостоверных различий с исходными и последующими данными не выявлено.Изучение влияния ФС-1 на слизистую желудочно-кишечного трактаподтвердило отсутствие ульцерогенных свойств ФС-1, доказанные ранее приэкспериментальныхисследованиях.Так,эндоскопиейверхнихотделовпищеварительного тракта при однократном приеме ФС-1 в дозах 2,5; 5,0; 10,0и 15,0 (мг/кг массы тела) установлено, что выявленные изменения слизистыхверхнего отдела ЖКТ не имели связи с приемом и/или повышением дозы ФС-1.При ежедневном приеме ФС-1 в течение 60 дней в слизистой оболочкеверхнего отдела ЖКТ в одних случаях наблюдались позитивные явления –такие, как исчезновение воспаления и эрозий пищевода и двенадцатиперстной18кишки (в 7 группе), а в других случаях, наоборот, увеличение признаковвоспаления слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (в 5-йи 6-й группах).
Кроме того, воспалительные явления слизистых, выявленныепри визуальном исследовании, не всегда подтверждались гистологически(14,2%). Представленные разноречивые данные указывают на отсутствие связиизменений в слизистой оболочке с приемом и/или повышением дозы ФС-1.Обнаруженные при эндоскопии у добровольцев визуальные изменения,характерные для хронического гастрита, обусловлены общеизвестнымиэтиопатогенетичексими факторами.Влияние ФС-1 на деятельность сердечно-сосудистой системы изучалипри оценке общего состояния измерением АД, пульса и регистрацией ЭКГ.Общее состояние добровольцев в ходе исследования, в основном былоудовлетворительным; АД – в пределах нормы, Из литературных источниковизвестно, что йод блокирует захват тиреоидных гормонов, ингибируетпревращение ТЗ в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) кардиоцитами игепатоцитами,тиреоидныхчтоприводитгормоновнакослаблениюмиокард,тостимулирующегоестьявляетсявлиянияингибиторомреполяризации. В ходе исследования регистрировались единичные нарушенияэлектрофизиологических процессов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
