Автореферат (1140227), страница 3
Текст из файла (страница 3)
1).Мутация FV Leiden была обнаружена у 5,2% пациенток, во всех случаях вгетерозиготной форме. Мутации протромбина G20210A выявлена не было.12Таблица 1Генетические тромбофилические мутации и полиморфизмыу пациенток с неудачами ЭКОГенетические мутацииI группа,n=115группасравнения, n=50контрольнаягруппа, n=50n%n%n%FV Leidenгомозиготная65,20012000000гетерозиготная65,20012Мутация протромбина G20210A000000гомозиготная000000гетерозиготная000000MTHFR C677T7666,13648гомозиготная1815,71212гетерозиготная5850,42436Полиморфизм PAI-177383966,933,033,93036064138265951,312366535,246,1010212244135,7242443,512123732,212122320,000245184,315,6000011222824,324361916,5001297,824245547,824121916,500003631,324127060,90022244620,940,000000202гомозиготная «675 4G/4G»гетерозиготная «675 4G/5G»Полиморфизм «807 G/Tтромбоцитарного рецептора Gp IaгомозиготнаягетерозиготнаяПолиморфизм «1565 T/Cтромбоцитарного рецептора Gp IIIaгомозиготнаягетерозиготнаяПолиморфизм «1166 A/C» в генерецептора ангиотензина II 1-го типа(ATGR1)гомозиготнаягетерозиготнаяПолиморфизм «I/D» в генеангиотензинпревращающего ферментагомозиготнаягетерозиготнаяПолиморфизм «-455G/A» в генефибриногенагомозиготнаягетерозиготнаяПолиморфизм «I/D» в гене тканевогоактиватора плазминогенагомозиготнаягетерозиготная13Почти половина (48,7%) всех пациенток с неудачами ЭКО имели сочетанополиморфизм гена PAI-1 и полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатораплазминогена, 24,3% женщин – полиморфизм гена тканевого активатораплазминогена и полиморфизм гена фибриногена; 32,2% – одновременно все тримутации.
У 23,5% указанные мутации выявлялись комбинированно с циркуляциейАФА.Достаточно распространенными оказались полиморфизмы тромбоцитарныхгликопротеинов: GP Iа «807 G/Т» (51,3%) и GP IIIа «1565 T/C» (35,7%).У 24,3% пациенток был обнаружен полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фактора «I/D», их которых 16,5% составила гомозиготная форма.Полиморфизм рецептора к ангиотензину II «1166 А/С» встречалсяотносительно не часто (29,0%), преобладали гетерозиготные формы (15,6%).В контрольной группе и группе сравнения указанные генетические мутациии полиморфизмы выявлялись достоверно реже (табл. 1)Циркуляцияантифосфолипидных антителдиагностированау 40,9%женщин с неудачами ЭКО.
Циркулирующие антитела были представленыантителами к аннексину V (Ig G и Ig M) у 10,4% женщин, антителами к β2гликопротеину I (Ig G, Ig M, Ig A) у 21,7% женщин, антителами к протромбину (IgG, Ig M, Ig A) у 12,6%. В большинстве случаев АФА были выявленыкомбинированносгенетическимитромбофилическимимутациямиикомбинированносполиморфизмами (у 34,8% женщин) и гипергомоцистеинемией.Гипергомоцистеинемияопределяласьтолькогенетическими тромбофилическими мутациями (23,5% пациенток) Уровеньгомоцистеина в среднем по группе составил 19,8±2,9 мкмоль/л (р<0,05). В группесравнения был в границах нормальных значений, 10,2±2,8 мкмоль/л.В 10,4% случаях имело место одновременное присутствие и генетическихтромбофилических мутаций, и циркуляции антифосфолипидных антител, игипергомоцистеинемии.Полученныеданныедемонстрироваливысокуюраспространенностьгенетических тромбофилических мутаций и полиморфизмов у пациенток с14неудачами ЭКО, среди которых преобладали полиморфизмы генов, обладающиесинергичным эффектом – ведущих к гипофибринолизу.
Вероятно, в связи с этим,несмотря на то, что в большинстве случаев полиморфизмы были представлены вгетерозиготных формах, и с высокой частотой циркуляции АФА у пациентокисследуемой группы дефекты в системе фибринолиза имели клиническоепроявление. Отражением этого можно считать повышение уровня ингибитораактиватора плазминогена 1 типа (PAI-1 превышал таковой в группе сравнения иконтрольной группе, составив 5,75±0,25).Былапроанализированараспространенностькомбинированныхформтромбофилии для наиболее часто выявляемых у пациенток с неудачами ЭКОформ генетических мутаций и полиморфизмов.Полиморфизм PAI-1 комбинированно с АФА был выявлен у 23,5% женщин.При этом в 19,1% случаях это была гомозиготная форма полиморфизма «6754G/4G».
У 20,0% женщин полиморфизм PAI-1 был выявлен комбинированно сгипергомоцистеинемией.Изних14,8%имелигомозиготнуюформуполиморфизма «675 4G/4G». У 6,9% пациенток полиморфизм PAI-1 выявлялсякомбинированно и с циркуляций АФА, и с гипергомоцистеинемией (5,2%составили гомозиготные формы полиморфизма).Полиморфизм«807»G/TтромбоцитарногорецептораGpIaкомбинированно с АФА был у 24,3% женщин (у 4,3% гомозиготная формаполиморфизма, у 20,0% – гетерозиготная). У 13,9% полиморфизм выявлялсякомбинированно с гипергомоцистеинемией (4,3% имели гомозиготную формуполиморфизма, 9,6% – гетерозиготную). В 3,8% случаях имело место сочетаниеполиморфизма (в 2,6% гетерозиготного) и с циркуляцией АФА, и сгипергомоцистеинемией.Полиморфизм«I/D»вгенетканевогоактиватораплазминогенакомбинированно с АФА был выявлен у 21,7% женщин (гомозиготные формы9,6%, гетерозиготные 12,2%). У 11,3% женщин полиморфизм был выявленкомбинированно с гипергомоцистеинемией.
Из них 4,3% имели гомозиготнуюформу полиморфизма, 6,9% – гетерозиготную. У 4,3% полиморфизм выявлялся15комбинированно и с циркуляций АФА, и с гипергомоцистеинемией (в 1,7%гомозиготной формы, в 2,6% – гетерозиготной).Полиморфизм«I/D»вгенеангиотензинпревращающегоферментакомбинированно с АФА был выявлен у 17,4% женщин (гомозиготный у 6,9%,гетерозиготныйу10,4%).Комбинированносгипергомоцистеинемиейполиморфизм присутствовал у 3,5% женщин (был гетерозиготной формы).
У всехэтих женщин выявлялась и циркуляция АФА.Полиморфизм «-455G/A» гена фибриногена у 12,2% пациенток выявлялсякомбинированно с АФА (в 5,2% случаях гомозиготный, в 6,9% – гетерозиготный).У 8,7% женщин полиморфизм (гетерозиготный) выявлен в сочетании сгипергомоцистеинемией.КомбинированносциркуляциейиАФА,игомоцистеинемией полиморфизм не был обнаружен ни в одном случае.В группе сравнения и контрольной группе комбинированные формытромбофилии не выявлялись.У пациенток с неудачами ЭКО значительно чаще определялся высокийуровень сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) (102,4±36,9 пг/мл,р<0,05) по сравнению с контрольной группой (рис.
1). СЭФР был выше нормы(>42 пг/мл) у 58,3% пациенток с неудачами ЭКО, что могло быть следствиемхронической формы гипоксии, в том числе в результате тромбофилии. В группесравнения – у 18%.60%50%40%Неудачи ЭКО30%Группа сравнения20%10%0%СЭФРРис. 1. Частота выявления повышенного уровня СЭФР (>42 пг/мл)16Тромбофилия, как результат гипофибринолиза, эндотелиопатии (следствиегипергомоцистеинемии), циркуляции антифосфолипидных антител может бытьодной из причин повышенной продукции СЭФР, стимулирующего пролиферациюклеток, контролирующего развитие и регресс сосудов. Нарушение нормальноготечения этих процессов может иметь немаловажное значение в формированиидефектовимплантацииобусловленнымиплацентациигенетическиминарядусгипофибринолизом,полиморфизмамиициркуляциейантифосфолипидных антител.
Вероятно, высокий уровень СЭФР может являтьсяранним маркером неудач ЭКО.Дополнительнооплодотворения,негативнуюиграетрольвспомогательнаявслучаеэкстракорпоральногогормонотерапия.Длительнаягормональная подготовка пациенток к ЭКО ведет не только к прямой активациисистемы гемостаза, но и к вторичной гиперкоагуляции, хроническому ДВСсиндрому, провоспалительному статусу [Макацария А.Д., 2004, 2007; KhamashtaMA., 2006; Martinelli I., 2006] и является дополнительным триггером длявозникновения осложнений тромбофилического характера. Вышесказанноеобусловливаетнеобходимостьпрофилактическихмероприятий,дифференцированно в каждой конкретной клинической ситуации.Основываясь на результатах обследования, был составлен алгоритм веденияпациенток с неудачами ЭКО и тромбофилией (II группа, n=85).
Учитывая, чтонарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина,начинаютформироватьсяещенаэтапеимплантацииоплодотвореннойяйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, важным моментомпрофилактики повторных неудач ЭКО было проведение предгравидарнойподготовки, включающей применение противотромботических препаратов сучетом результатов гемостазиологического исследования.Гемостазиологическое исследование позволяло определить исходныйуровеньтромбофилии,подобратьадекватнуюдозуантикоагулянтаиантиагреганта и, в дальнейшем, контролировать эффективность и безопасностьприменения препаратов.17У 43,5% пациенток с неудачами ЭКО был повышен уровень ТАТ, у 32,9%Д-димер, у 50,6% агрегационная активность тромбоцитов, что указывало наповышенную активность системы гемостаза тромбофилического характера.Средние значения ТАТ и Д-Димер в 2 и более раза превышали таковые вконтрольной и группе сравнения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
