Диссертация (1140172), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Сопоставление активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 упациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцевмолодого возрастаВ проспективное клиническое исследование включены 18 пациентовпожилого и старческого возраста (10 женщин, 8 мужчин), средний возрастсоставил 71,6±9,6 лет (Таблица 8), а также 18 здоровых добровольцев молодоговозраста (12 женщин, 6 мужчин), средний возраст составил 26,3±3,5 года (Таблица9).71Таблица 8. Описательная статистика возраста пациентов пожилого и старческоговозраста, включенных в клиническое исследованиеСтатистический показательЗначениеОбъем выборки (n)18Среднее выборочное71,6Стандартная ошибка выборочного2,26среднегоВыборочное стандартное отклонение9,6Таблица 9.
Описательная статистика возраста здоровых добровольцев молодоговозраста, включенных в клиническое исследованиеСтатистический показательЗначениеОбъем выборки (n)18Среднее выборочное26,3Стандартная ошибка выборочного0,83среднегоВыборочное стандартное отклонение3,5Для оценки активности CYP2C9 были получены значения отношения E3174 к лозартану (Таблица 10).72Таблица 10. Значения концентраций Е-3174, лозартана и их отношения висследуемой выборкеУ пациентов пожилого и старческого У здоровых добровольцев молодоговозрастаE-3174возрастаЛозартанОтношениеE-3174Лозартан ОтношениеE-3174/лозартанE-174/лозартан1943,674 1312,7460,7189709,34176,554,0221051,427 1174,4710,8952338,02145,482,323636,005 534,7031,1895835,56294,072,8441355,513 549,0382,4689726,5190,263,8251378,449 547,4262,5181987,93966,711,026783,699 328,7542,38381081,08594,431,827908,135 491,2791,848522,0413,921,588582,248 225,7792,57882472,431034,132,399378,449 150,2812,5183379,091022,240,3710 783,699 328,7542,3838260,2276,110,9411 639,584 336,8251,89893036,851383,612,1912 890,158 593,3601,50021976,14553,043,5713 390,821 210,9801,85241297,41121,8610,6514 208,562 130,4301,5990805,02356,332,267315 780,680 545,8741,43011879,742166,990,8716 490,050 385,1601,27232262,16953,952,3717 1140,170 887,0251,2854233,1518,0512,9218 1598,385 580,4762,75361002,96314,333,19Отношение концентраций E-3174 к лозартану у пациентов пожилого истарческого возраста составило 1,84±0,15 (Таблица 11).Таблица 11.
Описательная статистика: значения концентраций лозартана,метаболита лозартана Е-3174 в моче и отношения Е-3174/лозартанЗдоровыеПациенты пожилого идобровольцыстарческого возрастаРмолодого возрастаЛозартанE-3174587,89±134,06517,41±76,68[13,92;2167,0][130,43;1312,7]1128,09±202,73829,98±88,11[22,04;3036,9][208,56;1598,4]Отношение E- 3,28±0,771,84±0,153174/лозартан [0,37;12,92][0,72;2,75]р<0,0001р<0,00010,0750Выявлено, что у здоровых добровольцев молодого возраста отношение E3174/лозартан больше (р=0,075), чем у пациентов пожилого и старческоговозраста и составляет 3,28±0,77 (Рисунок 4).74Рисунок 4. Активность CYP2C9, оцененная по отношению E-3174/лозартан, упациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодоговозрастаКонцентрация лозартана у пациентов пожилого и старческого возрастасоставила 517,41±76,68 (Таблица 11).Выявлено, что у здоровых добровольцев молодого возраста концентрациялозартана больше (р<0,0001), чем у пациентов пожилого и старческого возраста исоставляет 587,89±134,06 (Рисунок 5).75Рисунок 5.
Концентрация лозартана у пациентов пожилого и старческоговозраста и у здоровых добровольцев молодого возрастаКонцентрация E-3174 у пациентов пожилого и старческого возрастасоставила 829,98±88,11 (Таблица 11).Выявлено, что у здоровых добровольцев молодого возраста концентрация E3174 больше (р<0,0001), чем у пациентов пожилого и старческого возраста исоставляет 1128,09±202,73 (Рисунок 6).76Рисунок 6. Концентрация E-3174 у пациентов пожилого и старческого возраста и уздоровых добровольцев молодого возрастаТакже проводился корреляционный анализ между активностью CYP2C9(метаболическим отношением) и количеством лекарств, которое получал пациент.По результатам корреляционного анализа между количеством лекарств иактивностью CYP2C9 коэффициент корреляции Спирмена равен – 0,1204,P=0,7330 (Рисунок 7).Рисунок 7.
Зависимость активности CYP2С9 от количества принимаемыхпрепаратов77Проводилась также оценка различий в активности CYP2C9 у пациентов,принимающих субстраты данного изофермента и у пациентов, не принимающихсубстраты CYP2C9 по отношению E-3174/лозартан. Отношение концентраций E3174 к лозартану у пациентов, принимающих субстраты CYP2C9, составило1,93±0,37 (Таблица 12).Таблица 12. Описательная статистика: отношение Е-3174/лозартанПациенты,Пациенты,принимающиепринимающиенеРсубстраты CYP2C9 субстраты CYP2C9ОтношениеE-3174/лозартан1,93±0,37[0,89;2,57] 1,96±0,33[0,72;2,5]0,9393Выявлено, что у пациентов, не принимающих субстраты CYP2C9,отношение E-3174/лозартан больше (р=0,94), чем у пациентов, принимающихсубстраты CYP2C9 и составляет 1,96±0,33 (Рисунок 8).Рисунок 8. Отношение E-3174/лозартан у пациентов, принимающихсубстраты CYP2C9 и пациентов, не принимающих субстраты CYP2C978В исследовании in vivo, проведенном на 18 пациентах пожилого истарческого возраста и 18 здоровых добровольцах молодого возраста, былопродемонстрированостатистическизначимоеснижениеметаболическогоотношения E-3174/лозартан у пациентов пожилого и старческого возраста, чтосвидетельствует о сниженной активности CYP2C9 в данной возрастной группе, посравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста.При сравнительном анализе активности изофермента цитохрома Р450CYP2C9 не было обнаружено статистически значимой разницы в активностиизофермента у лиц, принимающих субстраты CYP2С9 по сравнению с теми, ктоне принимал субстраты данного изофермента.В нашем исследовании не было выявлено значимой взаимосвязи междуактивностью одного из основных изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 сколичеством ЛС, которое принимал пациент.79ЗАКЛЮЧЕНИЕВрачи довольно часто сталкиваются с проблемой развития МВ, которыеклиническипроявляютсякакснижениемэффективностипроводимойлекарственной терапии, так и усилением фармакологических эффектов вплоть доразвития серьезных НПР.
Развитие МВ часто приводит к продлению сроковгоспитализации, увеличению затрат на лечение иувеличению частотыгоспитализаций. Пожилой и старческий возраст, количество одновременноприменяемых ЛС, наличие нескольких сопутствующих заболеваний, а такжеприменение ЛС с узким терапевтическим диапазоном являются значимымифакторами риска развития МВ. Большое клиническое значение имеют МВ науровне ферментов биотрансформации, наиболее значимыми из которых считаютизоферменты цитохрома P450.Дляоценкираспространенностиназначенияпотенциальноопасныхкомбинаций, которые могут приводить к МВ в клинической практике, мы провелифармакоэпидемиологическое исследование у пациентов пожилого и старческоговозраста, так как они входят в группу лиц, у которых часто присутствует наиболеезначимыйфакторрискаМВ–полипрагмазия.Полученныеданныесвидетельствуют о частом назначении потенциально опасных комбинаций ЛСпациентам старше 65 лет (31,3%), в результате применения которых возможноразвитие взаимодействий с высокой степенью значимости.
Потенциально опасныекомбинации ЛС, которые могут приводить к МВ, в основе которых находитсяизменение активности изоферментов цитохрома Р450, отмечены в 7 (12,7%) из 55случаев назначения потенциально опасных комбинаций ЛС; в одном случае - науровне Р-гликопротеина (взаимодействие амиодарона и дигоксина). Потенциальноопасные комбинации ЛС, которые могут приводить к МВ, в основе которых80находятся фармакодинамические взаимодействия, выявлены в остальных 47(85,4%) случаях.Результатынашегофармакоэпидемиологическогоисследованияподтверждают высокий риск МВ у пациентов пожилого и старческого возраста.Мы разработали рекомендации по предупреждению применения выявленных внашем исследовании потенциально опасных комбинаций ЛС (Таблица 13).Таблица 13. Рекомендации по тактике ведения пациентов с выявленнымипотенциально опасными комбинациями ЛС [www.drugs.com]Комбинация ЛСВозможные эффектыАцетилсалициловаякислотакеторолакОСТОРОЖНО: Высокий↔ риск развития побочныхТактика веденияИзбегатьсовместногоприема ЛС, если имеетсяэффектов, риск которыхнеобходимостьприемаособенно высок у лиц пожилогокеторолаканеобходимои старческого возраста!избегатьдлительногоОсобенно высока вероятностьприменения.кровотечений и нарушенийфункции почек.Амиодаронфуросемид↔ ОСТОРОЖНО: Высокий риск При совместном приемеразвития серьезных нарушений ЛСсердечного ритма!рекомендуетсярегулярныйуровняконтрольэлектролитов(калия, магния) в плазмекрови.Спиронолактон ↔ ОСТРОРОЖНО: Высокий риск Приэналаприлгиперкалиемии!декомпенсацииСовместное хроническойсердечнойприменение спиронолактона с недостаточности,ингибиторами АПФ увеличивает имеетсяеслинеобходимость81риск развития гиперкалиемии.примененияспиронолактона в дозеболее 25 мг/сутки нафонеприемаингибиторовАПФ,необходимконтрольуровня калия через день.Припримененииспиронолактона25мг/сутки на фоне приемаингибиторовАПФуровенькалиянеобходимоконтролировать 1 раз вмесяц.ЦипрофлоксацинОСТОРОЖНО:↔ преднизолонприменение ципрофлоксацина с приемапреднизолономувеличениюСовместное В период совместногоприводитрискапрепаратовк обращатьразвития вниманиетендинита и разрыва сухожилия!особоенатакиевозможныесимптомывоспалениясухожилия,как боль, покраснение иприпухлость в областисухожилия.Припоявленииданныхсимптомовнеобходимопрекратить прием.Амитриптилин↔ ОСТОРОЖНО:Повышается Избегатьсовместного82тиоридазинрискразвитияпобочных приема!Приэффектов этих ЛС, таких как необходимостиаритмия,сонливость,рвота, рекомендованасинкопе.коррекция дозы обоихЛСсцельюминимизации побочныхэффектов.Потенциально не рекомендуемые ЛС продолжают назначать и использоватьв качестве первой линии терапии у пациентов пожилого и старческого возраста.Назначение данных ЛС является важной проблемой, которая может являтьсяпричиной снижения качества жизни у пациентов пожилого и старческого возрастаиразвитиянеблагоприятныхклиническихисходов.Намипроведенофармакоэпидемиологическое исследование по оценке применения ЛС, нерекомендуемых для использования у пациентов пожилого и старческого возраста(включенные в обновленные в 2012 году критерии Бирса Американскойгериатрической ассоциации, STOPP/START критерии).
Полученные данныесвидетельствуют о частом назначении пациентам пожилого и старческого возрастапотенциальнонерекомендованныхЛСпокритериямБирса(40,67%проанализированных пациентов старше 65 лет), в результате применения которыхвозможно развитие НПР. По критериям STOPP/START было выявлено 87 случаевназначения потенциально не рекомендуемых ЛС, применения которых следуетизбегать у пациентов пожилого и старческого возраста при определенныхклиническихситуациях.Полученныеданныесвидетельствуюточастомназначении потенциально не рекомендованных ЛС, которые являются причинойповышения заболеваемости и смертности у пациентов пожилого и старческоговозраста и повышают стоимость лечения этой категории пациентов.83Пациентам пожилого и старческого возраста часто назначаются также ЛСсубстраты изоферментов цитохрома P450.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
