Диссертация (1140172), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Это происходит вследствие того, что к 80 годам количество34жидкости в человеческом организме уменьшается на 10–15 %, а мышечная масса свозрастом уменьшается по отношению к общему весу [Белоусов Ю.Б. и др., 2008].Напротив, объем распределения липофильных лекарств у пожилыхвозрастает из-за увеличения пропорции жира в общей массе тела [Белоусов Ю.Б.и др., 2008].Скорость и степень распределения лекарственных средств могут нарушатьсяу пожилых больных как вследствие снижения клеточной массы и нарушениятканевой архитектоники, так и в результате уменьшения массы тела и его состава,а также циркуляторных расстройств.
К ним относятся: снижение сердечноговыброса на 1% в год, уменьшение скорости кровотока и перераспределениерегионального кровотока, изменение тканевой проницаемости [Белоусов Ю.Б. идр., 2008].Установлено, что с возрастом концентрация кислых a1-гликопротеиновувеличивается, поэтому связывание некоторых щелочных лекарств с годамивозрастает.
Концентрация альбуминов в крови с возрастом уменьшается на 10–20%, причем хронические заболевания и обездвиженность, возможно, имеютважнейшее значение для синтеза альбуминов. Выявлено, что у лиц пожилого истарческого возраста наблюдается замедление биотрансформации ЛС вследствиеатрофии паренхимы печени, уменьшения количества активных гепатоцитов,снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма.Экспрессия изоформ цитохрома Р450 изменяется с возрастом [Пейдж К. и др.,2012]. Печеночный кровоток уменьшается почти на 35–45%, по сравнению слицами молодого и среднего возраста. Таким образом, возрастные измененияпечени приводят к увеличению биодоступности ЛС и повышению ихконцентрации в плазме. С другой стороны, вследствие снижения печеночногоклиренса изменяется период полувыведения (Т1/2) для препаратов как с быстрым,так и с медленным метаболизмом [Белоусов Ю.Б.
и др., 2008].35Наряду с общими нарушениями печеночного клиренса лекарств изменяютсяреакции биотрансформации типа I (окисление, восстановление, гидролиз) и типаII (глюкоронизация, ацетилирование и сульфатирование), осуществляемыемикросомальными или немикросомальными ферментами. Перед своей финальнойэкскрецией подавляющее большинство лекарств подвергается биотрансформациидо более полярных метаболитов с помощью нескольких цитохромов Р450 (CYP)зависимых лекарственных реакций I и/или II фазы метаболизма, таких какглюкуронирование, ацетилирование, сульфатирование. Считается, что тонкийкишечник также является местом, где происходит лекарственный метаболизм[Hämmerlein et al., 1998, Zang et al., 2001].
Кроме ферментативного расщепленияЛС в гепатоцитах, в лекарственный метаболизм косвенно вовлечены различныетранспортные протеины, совершающие усвоение лекарственных препаратовпеченью и выделение метаболитов печенью и с желчью. Такие транспортныепроцессы и доставка кислорода в гепатоциты (необходимая для реакций I фазы)имеют некоторую зависимость от возраста (вызванная возрастными изменениямив структуре мембраны).
Обычно реакции типа I замедлены у пожилых.Нарушения метаболизма могут сопровождаться образованием атипичныхметаболитов лекарственных средств, порой более токсичных. Кроме того,пожилые больные более чувствительны к повреждающему действию ЛС напечень [Лазебник Л.Б. и др., 2014].Установлено, что у пожилых снижается элиминация лекарств через почки,причем страдает как клубочковая, так и канальцевая фильтрация [Аткинсон А. идр., 2013]. Скорость клубочковой фильтрации, измеряемая клиренсом креатинина,может снижаться у пожилых на 35–50%. Это связано с возрастными изменениямипочек: атрофия преимущественно кортикального слоя; уменьшение количестваактивных клубочков; гистологические изменения клубочков и базальноймембраныканальцев,развитиеартериолонефросклероза.Свозрастом36уменьшается масса почек, скорость почечного кровотока (у больных старше 70лет он в 2 раза ниже, чем у лиц среднего возраста) [Морозова Т.Е.
и др., 2014].При этом уровень креатинина в сыворотке не повышается, так как его продукцияснижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Практическимирезультатами этого изменениями является значительное удлинение периодаполувыведения многих средств и возможность их кумуляции до токсическогоуровня, если не уменьшить дозу или частоту приема [Бертрам Г., 2008].Снижение почечной функции приводит к повышению концентрациипрепаратов, экскретирующихся в неизменном виде, и активных или токсическихметаболитов,чтоповышаетрисккумуляциилекарственныхсредств,передозировки и побочных эффектов [Белоусов Ю.Б.
и др., 2008] .Выявлено, что возрастные изменения фармакодинамики обусловлены тем,что при ухудшении условий доставки лекарств к тканям число специфическихрецепторовуменьшается,однакоихчувствительностьклекарственнымвоздействиям увеличивается и извращается. Возникновению извращенныхреакций на препараты способствуют сниженная физическая активность, меньшеепотребление пищи и воды, склонность к запорам, витаминная недостаточность,ухудшениекровоснабжениятканейиотносительноепреобладаниевозбудительных процессов в нервной системе пожилых людей [Белоусов Ю.Б. идр., 2008].Известно, что масса печени и ток крови в печени уменьшаются с возрастом,и эти изменения могли бы значительно повлиять на выведение лекарств свысоким клиренсом. Однако объем гепатоцита остается неизменным в период с20 до 95 лет и, таким образом, не наблюдается специфических возрастныхизменений печени, и рутинные функциональные клинические тесты печени свозрастом существенно не меняются [James et al., 1997; Le Couteur et al., 1998;Schmucker et al, 1998; Herrlinger et al., 2001; Le Couteur et al, 2005].37Согласно исследованиям in vitro, не наблюдается возрастных изменений всодержимом печеночного микросомального протеина, активности NADPHцитохром Р450 редуктазы, эпоксидировании алдрина, 7-этоксикумарин-Одеэтилировании, эпоксидегидролазе, аспириновой эстеразе [Woodhouse et al.,1984; Schmucker et al., 2001].
Аналогично, содержимое и активность различныхферментов CYP450 в образцах печеночной биопсии не уменьшались с возрастом винтервале от 10 до 85 лет [Schmucker et al., 1990; Hunt et al., 1992; Shimada et al.,1994; Hubbard et al., 2008].Всравнительномисследованииоколо150образцовмикросомовчеловеческой печени и 64 образцов замороженных человеческих гепатоцитовбыло изучено влияние возраста доноров на активность различных изоферментовцитохрома Р450 (например, 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4 и4А11). При сравнении возрастной группы 20-60 лет (n=74-86) с возрастнойгруппой лиц более 60 лет (n=29-33) видимых отличий не наблюдалось.Аналогично, не было выявлено изменений, связанных с возрастом, в активностиCYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, УДФ-глюкуронозилтрансферазы в гепатоцитах[Parkinson et al., 2004].
Все эти открытия позволяют предположить, чтолекарственный метаболизм достаточно хорошо сохранен у пожилых, по меньшеймере, до 80 лет.Чтобы оценить лекарственный метаболизм in vivo, были примененыразличные методы, такие, как дыхательные тесты, расчет метаболическогокоэффициента (MRs) и, наиболее часто, изучение клиренса (CL) с помощьютестовых препаратов.Эритромициновый дыхательный тест является методикой, оценивающейактивность CYP3A4.
Кроме того, он также отражает активность другихизоферментов цитохрома и функцию Р-гликопротеина [Kurnik et al 2006; Frassettoet al., 2007], его применение имеет ограничения в оценке цитохром-38опосредованного лекарственного метаболизма. В сравнительном исследованииШварца [Schwartz et al., 2006], процент СО₂ (полученный из меченногорадиоактивным изотопом эритромицина), выделенный за час, был одинаковым упожилых женщин и мужчин (возрастной диапазон 65-101 год) при сравнении сбольшой (n=199) контрольной группой (возрастной диапазон от 20 до 60 лет).Метаболический индекс параксантин/кофеин в плазме крови, определяемыйпосле тестовой дозы кофеина (или чашки крепкого кофе), отражает активностьCYP1A2, которую также стимулирует курение [Faber et al., 2004]. При сравнениимолодых пациентов (25±0,3 лет) с пожилыми пациентами (70±1,7 лет) былоотмечено понижение метаболического индекса (Р<0,05; 35%).
Однако когдаметаболический индекс был рассчитан в группе пациентов, где подавляющеебольшинство составляли некурящие лица, разница между обеими возрастнымигруппами более не была значительной, указывая на минимальное влияниевозраста на активность CYP1A2 [Simon et al., 2001].Популяционнаяфармакокинетика(POP)можетпредоставитьфармакокинетические данные из «реального клинического мира».
С их помощьюраспределение лекарств может быть изучено у разных возрастных групп (включаяпожилых людей), которые фактически употребляют лекарственные препараты[Edholm et al., 2008]. Этот подход недавно был с успехом применен дляоланзапина (образец активности CYP1А2) и пароксетина (образец активностиCYP2D6). Основываясь на уровень оланзапина в плазме 117 пациентов сболезнью Альцгеймера и 406 пациентов с шизофренией было отмечено, чтоклиренс оланзапина колебался от 6,7 до 68 л/ч в возрастном диапазоне от 18 до103 лет. На статус курильщика, пол, расовую принадлежность пришлось 26, 12 и7% вариабельности соответственно (Р<0,0001).
Однако, рост, вес и возраст невлияли на клиренс оланзапина [Bigos et al., 2008].39В аналогичном популяционном фармакокинетическом исследовании, вкотором приняли участие 171 пациент с депрессией (возрастной диапазон 69-95лет), рассчитывалась максимальная скорость метаболизма пароксетина. Как иожидалось, были выявлены значительные различия в максимальной скоростиметаболизма между одним медленным метаболизатором (РМ; 125 мг/ч), 28средних метаболизаторов (IMs; 182 мг/ч), 28 быстрых метаболизаторов (EMs; 454мг/ч) и 5 ультрабыстрых метаболизаторов (Ums; 3670 мг/ч) CYP2D6, но возрастзначительно не влиял на распределение пароксетина [Feng et al., 2006].Ранее, клиренс показательного препарата антипирин (феназон) широкоиспользовалсядляописанияоксидативнойпеченочнойметаболическойактивности у человека [Klotzet al., 1979].
Так как несколько изоформ цитохрома(CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C8/9) вовлечены в его метаболизм [Engel et al., 1996],он может быть использован только для оценки печеночной функции. В трехразных исследованиях [Vestal et al. 1975; Greenblatt et al., 1982; Sotaniemi et al.,1997] у пациентов от 25 до 75 лет наблюдалось снижение клиренса антипиринаприблизительно на 20-25%.
Таким образом, допускается небольшое снижениелекарственного метаболизма в печени в пожилом возрасте.Среди широко используемых ингибиторов протонной помпы омепразолпредставляет наилучший пример для оценки активности цитохрома 2С19 [Klotz etal., 2004]. После введения однократной внутривенной дозы было исследовановлияние возраста на фармакокинетику этого ИПП у японских волонтеров[Ishizawa et al., 2005], учитывая три фенотипа CYP2C19 (медленные, средние ибыстрые метаболизаторы). По результатам исследования отмечались некоторыезависимые от генотипа и возраста различия в экспозиции препарата, например,повышение AUC (около 2-х раз) было более заметно у пожилых быстрыхметаболизаторов и средних метаболизаторов, но не наблюдалось у медленныхметаболизаторов. Таким образом, для изучения влияния возраста на субстраты40CYP2C19, все пациенты должны быть дифференцированы по определенномуустановленному генотипу, который имеет большее влияние, чем возраст.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
