Диссертация (1140107), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Стороныграфиков отображают кривые плотности распределения содержания микроорганизмов, краснаячерта показывает медиану представленности микроорганизмов, фиолетовая точка показываетсреднее значение представленности микроорганизмов, разброс показывает стандартноеотклонение содержания микроорганизмов. * — по сравнению с контролем, # — по сравнению сдругими неврологическими заболеваниями, p<0,05.95Рисунок 30 — графики содержания видов микроорганизмов в микробиоте кишечника.На графике отображена представленность микроорганизмов в группах пациентов с болезньюПаркинсона (БП, зеленые точки), лиц с другими неврологическими заболеваниями (Другие НЗ,синие точки) и пациентов контрольной группы (Контроль, оранжевые точки).
Стороныграфиков отображают кривые плотности распределения содержания микроорганизмов, краснаячерта показывает медиану представленности микроорганизмов, фиолетовая точка показываетсреднее значение представленности микроорганизмов, разброс показывает стандартноеотклонение содержания микроорганизмов.
* — по сравнению с контролем, # — по сравнению сдругими неврологическими заболеваниями, p<0,05.У пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается своеобразие составамикробиоты кишечника на всех таксономических уровнях. С точки зренияособенностей взаимодействия конкретных микроорганизмов с организмом-96хозяином, бактерии с измененной представленностью можно разделить нанесколько групп: ассоциированные с продукцией короткоцепочечных жирныхкислот, условно-патогенные бактерии, конкордантные микроорганизмы имикробы с возможными пробиотическими свойствами.В микробиоте пациентов с болезнью Паркинсона отмечается повышениепредставленности бактерий потенциальных продуцентов короткоцепочечныхжирных кислот — ацетата и бутирата.
К таким микроорганизмам можно отнестиSuccinivibrio и Acetanaerobacterium — продуценты ацетата (S.M.O’Herrin andW.R.Kenealy, 1993; S.Chen and X.Dong, 2004; S.Fukuda et al, 2011), Anaerococcus иEubacterium cylindroides — продуценты бутирата (E.C.Murphy and I.M.Frick, 2013;P.Jeraldo et al, 2016), Peptoniphilus, Bifidobacterium breve и Bifidobacterium bifidum— продуценты ацетата и бутирата (E.C.Murphy and I.M.Frick, 2013; V.Bunesova etal, 2018). Увеличение содержания бифидобактерий у пациентов с болезньюПаркинсона, определяемое как 16S-секвенированием, так и РТ-ПЦР такжеотмечается в других исследованиях (M.M.Unger et al, 2016; E.M.Hill-Burns et al,2017).Как обсуждалось ранее, короткоцепочечные жирные кислоты являютсяпродуктами бактериальной ферментации неперевариваемых пищевых волоконрастительного происхождения. Они являются важнейшими бактериальнымиметаболитами и обычно рассматриваются в ключе той пользы, которую приносяторганизму: противовоспалительный, антиканцерогенный и антиоксидантныйэффект (H.M.Hamer et al, 2008; P.Rosignoli et al, 2001), участие в трофикеколоноцитов (D.Ríos-Covián et al, 2016) и защита от колонизации патогенами,ассоциированная с различными механизмами (G.T.Macfarlane and S.Macfarlane,2012; H.M.Hamer et al, 2008).Одной из особенностей действия короткоцепочечных жирных кислотявляется влияние на эпигенетическую регуляцию генетической экспрессии вклетках организма человека посредством ингибирования гистондеацетилазы(H.M.Hamer et al, 2008).
Гистондеацетилазы (HDAC, англ. histone deacetylase) —группа ферментов, в состав которых входят пять различных классов: класс I —97HDAC 1, 2, 3 и 8; класс IIa — HDAC 4, 5, 7, и 9; класс IIb — HDAC 6 и 10; классIII, включающий белки сиртуины, и класс IV — HDAC 11 (L.Mouchiroud et al,2014). Данные ферменты катализируют удаление ацетильной группы белковгистонов, участвующих в упаковке цепочек молекулы ДНК в ядре (D.D.Leipe andD.Landsman, 1997). Предполагается также, что гистондеацетилазы I и II классовспособны осуществлять деацетилирование и негистонных белков (L.Mouchiroud etal, 2014).
Совместно с ферментами гистонацетилазами они регулируютконденсацию хроматина, таким образом влияя на экспрессию многих генов ворганизме; при этом, ацетилирование гистонов чаще всего ассоциировано сувеличением генетической экспрессии, тогда как гистондеацетилазы вызываютрепрессию транскрипции за счет снижения доступности промоторов генов. Вцелом, с ингибированием гистондеацетилазы ассоциированы «положительные»для организма человека эффекты — ингибиторы оказывают противоопухолевое ипротивовоспалительное действие, однако, при болезни Паркинсона эффект от нихнеоднозначен.С одной стороны, известно, что ингибиторы деацетилазы способныоказывать нейропротективный эффект на культуре нейронов (I.F.Harrison andD.T.Dexter, 2013; Choong et al, 2016). С другой стороны, показано, чтоингибирование гистондеацетилазы бутиратом натрия увеличивает экспрессиюстресс-чувствительных протеинкиназ дельта на культуре нейрональных клеток ив тканях мозга модельных животных (H.Jin et al, 2014).
Это приводит кувеличению чувствительности нейронов к проапоптотическим импульсам,исходящим от нейротоксинов и ускорению процессов нейродегенерации (H.Jin etal,2014).Фармакологическоеингибированиеактивностиантагонистагистондеацетилазы, фермента гистонацетилазы, также оказывает протективныйэффект (S.V.Hegarty et al, 2016).Роль ингибиторов гистондеацетилазы в регуляции экспрессии, токсичностииконформацииα-синуклеинатакженеоднозначна.Так,показано,чтоингибирование гистондеацетилазы способно снижать токсичность α-синуклеина(E.Kontopoulos et al, 2006). Однако, ингибирование HDAC6 увеличивает98содержание олигомерной формы α-синуклеина, тогда как повышенная экспрессияданного фермента увеличивает продукцию шаперонов, предотвращающихагрегацию α-синуклеина (Y.Du et al, 2014).
Кроме того, бутират способенувеличивать содержание α-синуклеина в нейронах коры головного мозга, чтобыло показано на модельных животных (Y.Leng and D.M.Chuang, 2006).Таким образом, можно предположить, что увеличение представленностипродуцентов бутирата в составе микробиоты, характерной для пациентов сболезнью Паркинсона, способно приводить к изменению эпигенетическойрегуляции в клетках организма-хозяина на местном уровне, увеличиватьэкспрессию α-синуклеина и способствовать развитию дегенеративных процессоввнейронахкишечника.исследований,Однако,посвященныхввидупротиворечивыхингибированиюрезультатовгистондеацетилазыинейродегенерации, данный вопрос требует дальнейшего активного изучения.Интересным фактом при болезни Паркинсона является увеличениепредставленности в кишечной микробиоте ОТЕ бактерий, характеризующихсявысокой степенью конкордантности у человека по данным близнецовыхисследований.БактерииисследованийсемействаявляютсяChristensenellaceaeоднимиизпонаиболееданнымблизнецовыхконкордантныхтаксоновмикробиоты кишечника человека, т.е.
их представленность у близнецов высококоррелирует (J.K.Goodrich et al, 2014). В корреляционной сети микроорганизмов сданной бактерией были взаимосвязаны представители таких таксонов, какMethanobacteriaceae, SHA-98, RF39, RF32 и ML615J-28, для которых такжехарактерна высокая степень наследуемости (J.K.Goodrich et al, 2014). Порезультатам нашего исследования, у пациентов с болезнью Паркинсона вкишечной микробиоте повышается содержание ОТЕ порядка SHA-98, семействChristensenellaceaeиMethanobacteriaceae(родаChristensenellaиMethanobrevibacter, соответственно) по сравнению с контрольной группой, атакже класса RF и порядков RF32 и ML615J-28 — по сравнению с пациентами сдругиминеврологическимизаболеваниями.Увеличениепредставленности99Christensenellaceae и археев рода Methanobrevibacter в кишечной микробиоте упациентов с болезнью Паркинсона отмечается также по результатам других работпо данной тематике (E.M.Hill-Burns et al, 2017; M.M.Unger et al, 2016).
Крометого, содержание археев рода Methanobrevibacter в микробиоте кишечикаувеличивается и при рассеянном склерозе (Jangi et al, 2016).Наследственный фон рассматривается как один из этиологическихфакторов, опосредующих развитие болезни Паркинсона. У 15% пациентов вродословной имеются больные родственники и, по разным данным, в 5-10%случаев заболевание наследуется по моногенному типу (H.Deng et al, 2018). Вэтой связи повышение содержание бактерий с высокой конкордантностью приболезни Паркинсона может быть связано с влиянием генетических факторов,опосредующих предрасположенность к заболеванию, на состав микробиома.Полиморфизмы в генах белков иммунной системы, связанные с болезньюПаркинсонаподаннымполногеномныхассоциативныхисследований,представляют наибольший интерес.
Среди таких белков можно отметить LRRK2,TLR9, IL1R2, HLA-DQA1, HLA-DRB6, а также некоторые другие (D.Chang et al,2017). Особенности врожденного иммунитета могут повлиять на трендызаселения кишечника микроорганизмами в детстве и последующий «отбор»бактерий иммунной системой, приводя к своеобразию состава наследуемыхкомпонентов микробиоты у пациентов.Кроме того, известно, что наличие бактерий рода Christensenella и археевMethanobrevibacter в кишечной микробиоте ассоциировано с изменением веса(J.K.Goodrich et al, 2014). Касательно Christensenella, результаты метагеномныхисследований и заражения модельных животных позволяют с уверенностьюутверждать о связи данных бактерий со снижением массы тела (J.K.Goodrich et al,2014; R.Li et al, 2017), однако для Methanobrevibacter данная ассоциациянеоднозначна — имеются сведения о повышении содержания данных бактерийпри ожирении (L.K.Stenman et al, 2016; C.A.Mbakwa et al, 2015). Известно, что призаболевании болезнью Паркинсона у пациентов наблюдается снижение веса, чтоможет быть вызвано, в том числе, и повышением представленности данных100бактерий в кишечной микробиоте (U.Akbar et al, 2015).Интересной особенностью кишечной микробиоты при болезни Паркинсонаявляется повышение представленности потенциально пробиотических бактерий, вчастности микроорганизмов родов Bifidobacterium и Lactobacillus.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
