Диссертация (1140107), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Этот фактописывается и в рамках других метагеномных исследований, посвященныхданному вопросу: на различных популяциях показано повышение содержанияLactobacillaceae (F.Scheperjans et al, 2015), Lactobacillaceae, Bifidobacterium, иBifidobacteriaceae (E.M.Hill-Burns et al, 2017). Оценка содержания ДНК данныхмикроорганизмов с помощью ПЦР расходится: по результатам работы M.M.Ungeret al у больных отмечается увеличение количества Bifidobacterium и снижениеLactobacillaceae по сравнению с контрольной группой (M.M.Unger et al, 2016), вработе S.Hasegawa et al напротив, представленность лактобактерий у пациентоввыше, тогда как по содержанию бифидобактерий значимые различия отсутствуют(S.Hasegawa et al, 2015).В случае нейровоспалительных заболеваний, в частности при рассеянномсклерозе,представленностьлактобактерийнаоборотувеличиваласьвконтрольной группе.
Известно, что бактерии рода Lactobacillus способнывзаимодействовать с n.vagus и нейронами кишечника, и посредством этогопотенциально влиять на секрецию α-синуклеина (F.Scheperjans et al, 2015). Крометого, увеличение содержания лактобактерий ассоциировано с низким уровнемкишечного гормона грелина. Данный гормон оказывает нейропротективноедействие, и у пациентов с болезнью Паркинсона его сывороточный уровеньснижается по сравнению с контролем (M.M.Unger et al, 2011).Также к потенциальным пробиотикам с повышенной представленностьюпри болезни Паркинсона можно отнести и бактерий рода Oxalobacter. Этимикроорганизмы участвуют в метаболизме оксалата и рассматриваются вперспективного пробиотика для лечения почечно-каменной болезни (M.L.Ellis etal, 2016).
Увеличение содержания Oxalobacteriaceae в микробиоте слизистойкишечника также отмечается у пациентов с болезнью Паркинсона американскойпопуляции (A.Keshavarzian et al, 2015).101Ранее было показано, что при болезни Паркинсона в микробиоте кишечникаувеличивается содержание муциндеградирующих бактерий, в частности родаAkkermansia и вида A.muciniphila (J.R.Bedarf et al, 2017; E.M.Hill-Burns et al, 2017;A.Heintz-Buschart, 20174; M.M.Unger et al, 2016). Для кишечной микробиотыпациентов с рассеянным склерозом также характерно увеличение содержанияданной бактерии (Jangi et al, 2016).
В результате нашего исследования былополучено, что у пациентов в микробиоте кишечника повышается содержаниебактерий Bifidobacterium bifidum, которые также способны к деградации муцина(K.Nishiyama et al, 2017). При этом, содержание бифидобактерий при другомнейродегенеративном заболевании, болезни Альцгеймера, наоборот, повышалосьв группе здоровых (Vogt et al, 2017).Хотя муциндеградирующие бактерии обычно относят к микроорганизмам спотенциальной пробиотической активностью, в данном случае увеличение темповрасщепления муцина микроорганизмами способно увеличивать проницаемостькишечной стенки, в том числе и для условно патогенных бактерий.
Кроме того,повышенная кишечная проницаемость является одним из маркеров ранней стадииболезни Паркинсона (C.B.Forsyth et al, 2011). В этой связи увеличениепредставленности муциндеградирующих бактерий может рассматриваться вкачестве одного из факторов, приводящих к установлению более тесного контактамежду микроорганизмами и тканями кишечника.Средипричинвозникновениянейродегенеративныхзаболеваний,вчастности болезни Паркинсона, в настоящий момент все чаще рассматриваетсяпроцесс нейровоспаления, в рамках которого обсуждается модулирующий эффектмикробиоты (V.Calabrese et al, 2018). В результате нашего исследованияустановлен «провоспалительный» сдвиг в композиции микробиома кишечникапациентов с болезнью Паркинсона за счет повышения содержания условнопатогенных бактерий.Так, у пациентов с болезнью Паркинсона отмечается увеличениесодержания бактерий рода Desulfovibrio.
Данные микроорганизмы способнывызывать колит и потерю веса на модельных животных (V.R.Figliuolo et al, 2017),102увеличение их представленности также наблюдается при аутизме (D.F.MacFabe,2015). Cloacibacillus рассматриваются в качестве потенциально патогенныхмикробов. Отмечается их способность вызывать бактериемию у пациентов сосниженным иммунитетом и на фоне онкологических заболеваний (M-C.Domingoet al, 2015). Содержание бактерий рода Sphingomonas повышается при ракекишечника, ассоциированным с колитом (M.L.Richard et al, 2017); известны такжеслучаи язв ротовой полости, бактериемии, сепсиса и госпитализма, вызванныеданным микробом (A.Santarelli et al, 2016; Y.Yozgat et al, 2014; C.Del Borgo et al,2015; M.Meric et al, 2009).
Staphylococcus epidermidis способен активироватьэкспрессию TNFSF15 (белок из семейства ФНО) в антигенпрезентирующихклетках (D.Q.Shih et al, 2009). Данный белок является одним из центральныхмодуляторов воспалительного ответа слизистой кишечника, повышение егосодержания ассоциировано с развитием колита и воспалительных заболеванийкишечника (D.Q.Shih et al, 2009).Кусловно-патогенныммикроорганизмам,свойственнымкишечноймикробиоте пациентов с болезнью Паркинсона, также относятся энтерококки,представленностькоторыхповышаетсяипорезультатамисследованиягерманской когорты больных (F.Hopfner et al, 2017).
Представители Enterococcusявляются частой причиной госпитальных инфекций, ассоциированных сустойчивостью к широкому спектру антибиотиков (F.Lebreton et al, 2018). Вработе R.Underly et al показано, что экспозиция первичной культуры нейроновголовного мозга мыши с Enterococcus faecalis способствует появлению в клеткахпризнаков нейродегенерации и нейрофибрилл, подобных наблюдаемым приболезни Альцгеймера (R.Underly et al, 2015).Увеличение содержания оппортунистических патогеновKlebsiellaвмикробиоте кишечника также наблюдается у пациентов с артериальнойгипертонией (J.Li et al, 2017) и при гастроэнтеритах (L.Ganji et al, 2016).
Известно,что эктопический рост «оральных» бактерий, в частности рода Klebsiella, вкишечнике способен приводить к развитию дизбиоза и местного Th1-зависимоговоспаления (K.Atarashi et al, 2017).103Достаточно интересным фактом является обнаруженное увеличениепредставленности актинобактерий в микробиоте пациентов. Бактерий это типа, вчастности нокардий и M.tuberculosis, рассматривают в качестве агентов,потенциально способных приводить к развитию болезни Паркинсона (K.Berstadand J.E.R.Berstad, 2017).
Кроме того, в рамках ретроспективных популяционныхисследований установлено, что туберкулез является одним из факторов,увеличивающих риск развития болезни Паркинсона (C-H.Shen et al, 2016). Однакодля доказательства непосредственного участия микобактерий в развитиизаболевания требуется экспериментальное подтверждение.Кишечная микробиота пациентов характеризуется увеличением содержаниятипов Synergistetes, Chlorobi и Actinobacteria. Synergistetes — грамотрицательныеанаэробы, населяющие желудочно-кишечный тракт млекопитающих, включая ичеловека. Представителей этого типа зачастую относят к условно-патогенныммикроорганизмам, поскольку их количество повышается в зонах абсцессов, приинфекциях мягких тканей и периодонтите (E.Jumas-Bilak and H.Marchandin,2014).
С другой стороны, в кишечной микробиоте долгожителей отмечаетсяповышение содержания ОТЕ типа Synergistetes, класса Synergistia и порядкаSynergistales, а также других ассоциированных с болезнью Паркинсона бактерий,в частности рода Bifidobacterium, и семейства Christensenellaceae (A.Santoro et al,2018). Изменения в нейронах, наблюдаемые при болезни Паркинсона, подобнытаковым, наблюдаемым при естественном старении организма (W.R.Markesbery etal, 2009). Такое совпадение в изменениях микробного ландшафта междудолгожителями и пациентами с болезнью Паркинсона может отражатьувеличение темпа старениянейронов периферической нервнойсистемыкишечника при данном заболевании.Наличие оппортунистических патогенов в составе микробиоты способноиндуцировать нейродегенеративные процессы.
Как обсуждалось ранее, αсинуклеин обладает антибактериальной активностью и его экспрессия растет вответ на бактериальную нагрузку (S.C.Park et al, 2016). Провоспалительныесигналы, проходящие через сигнальный путь Toll-подобного рецептора 2,104который отвечает за распознавание бактериальных агентов, увеличиваютэкспрессию и токсичность α-синуклеина (N.Dzamko et al, 2017).Увеличение представленности условно-патогенных бактерий может бытькак одним из факторов, приводящих к запуску нейродегенеративных изменений внейронах кишечника, так и результатом нарушений трофики и моторикикишечника, наблюдаемых при болезни Паркинсона.
В любом случае, подобныймикробиотический ландшафт приводит к ухудшению состояния кишечника иповышеннойсекрециипровоспалительныхфакторов,чтоявляетсядополнительным фактором, нарушающим физиологический состав микробиоты.Это позволяет рассматривать метагеном подобного состава в качестве компонента«порочного патогенетического круга» — нарушение работы кишечника →изменение состава микробиоты → ухудшение состояния кишечника → еще болеевыраженные изменения в микробиоте и т.д.Отмечается также некоторое совпадение в составе микробиоты кишечника,характерной для болезни Паркинсона, с микробиотой, наблюдаемой пришизофрении. Так у пациентов с шизофренией наблюдается повышениепредставленностисемействаSuccinivibrionaceaeиродовSuccinivibrio,Lactobacillus, Klebsiella и Methanobrevibacter (Y.Shen et al, 2018). Данный фактможет быть связан с тем, что при шизофрении наблюдается увеличениеконцентрации дофамина, которая корригируется применением нейролептиков.При болезни Паркинсона наоборот, базально уровень дофамина низкий,коррекция производится его предшественниками и агонистами, в частностилеводопой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
