Автореферат (1140038), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Именно в этой группе больных мы отметили максимальные в нашемнаблюдении индивидуальные показатели proANP, достигавшие в отдельныхслучаях значения 9,64 нмоль/л, тогда как например в IV группе больных (внеобострения) наиболее высокий показатель плазменного уровня pro ANP непревышал 3 нмоль/л, то есть был в три раза ниже,чем в группе I, рис 2.Рисунок2.УровеньproANPвплазмекровибольныхактивнымиPro ANP (нмоль/л)протеинурическими формами ХГН в сравнении с неактивным ХГН и контролем.НС с ПНn-18НС без ПНn-16МСn-16Неакт ГНn-10Контрольn-9Нами установлена достоверная обратная корреляция между уровнем proANPв плазме крови больных ХГН и показателем СКФ, что с нашей точки зренияподтверждает связь между повышением плазменного уровня proANP иактивностью/тяжестью ХГН (Rs= -0,48; p<0,05), рис.
3.Рисунок 3. Корреляция между уровнем pro ANP в плазме крови и показателем СКФСКФ (мл/мин)у больных протеинурическими формами ХГН (n- 50).Pro ANP (нмоль/л)12На основании результатов корреляционного анализа в группе больныхактивными протеинурическими формами ХГН мы провели многофакторныйрегрессионный анализ. Нами не было отмечено влияния на уровень pro ANP вплазме крови таких клинических симптомов как САД (Beta 0,04, p-0,32), суточнаяПУ (Beta 0,45, p-0,22), альбумина (Beta - 0,058, p-0,87) и экскреции натрия (Beta0,21, p-0,3), но подтверждена сильная обратная связь между сывороточнымуровнем pro ANP и величиной СКФ (Beta - 0,05, p-0,04).Эти результаты согласуются симеющимися в литературе данными.Показано, что в процессе развития иммунного воспаления в почке приэкспериментальном НС (Sabrane K et al, 2005, Wolf G et al,2003) нарушаетсяпревращение proANP в ANP, происходит накопление функционально неактивногоpro ANP и как следствие - редукция совокупной фильтрационной поверхности иформирование почечной недостаточности (Tang KM et al,2003, Wolf G et al,2005).В последние годы этому механизму стали придавать значение и в реализациинефротоксических эффектов ПУ (Kuno Y et al, 2011).2.
Уровень экскреции cGMP с мочой больных ХГННаряду с увеличением плазменного уровня прогормона предсердногонатрийуретического пептида (pro ANP) нами выявлено у больных ХГН (n-60)снижение экскреции с мочой его вторичного мессенджера - cGMP. Несмотря нато,что уровень мочевой экскреции cGMP у больных ХГН в целом был ниже (40,72{29,35-46,6} пмоль/мл),чем в контрольной группе (45,91{39,25-57,89} пмоль/мл),эта разница как и при анализе ANP была статистически не достоверна (р˃0,05).Также как при изучении плазменного уровня pro ANP, имелась зависимостьстепени снижения экскреции cGMP с мочой больных от активности ХГН. Убольных активными протеинурическими формами ХГН (гр I,II,III) уровеньэкскреции cGMP был более низким (39,47{20,79-45,74} пмоль/мл) по сравнению сбольными вне обострения (группа IV) и контролем (соответственно 44,34{37,9661,46} и 45,91{39,25-57,89} пмоль/мл, р>0,05), рис. 4.13Рисунок 4.
Экскреция сGMP с мочой больных активными протеинурическими формамиХГН (n-50), неактивным ХГН (n-10) и здоровыми лицами (n-9).ПротеинурическиеформыКонтрольУ больных активным ХГН с НС (гр I и II) этот показатель был ниже(соответственно 16,07 {13,09-40,28} и 37,51 {21,73-44,53} пмоль/мл) по сравнениюс больными менее активной формой нефрита (гр III), протекающего с умереннымМС (52,11 {38,78-78,05} пмоль/мл, р˂0,05 и р<0,05). Самый низкий уровеньэкскреции cGMP в нашем наблюдении отмечен в группе больных с сочетанием НСи почечной дисфункции, рис.
5.Рисунок 5. Уровень экскреции cGMP с мочой больных активными протеинурическимиформами ХГН в сравнении с группой больных неактивным ХГН и контролем.605052,11сGMP (пмоль/мл)4044,3445,9156Неакт ГНn-10Контрольn-937,5130201016,0701НС с ПНn-182НС без ПНn-163МСn-16414Связь низкой мочевой экскреции cGMP у больных ХГН с высокойактивностью заболевания подтверждена выявленной нами сильной обратнойкорреляцией с величиной суточной протеинурии (R-0,42,p<0,05) и прямойкорреляцией между этим показателем и уровнем сывороточного альбумина(R=0,51,p<0,01).Рисунки 6. Связь экскреции cGMP у больных протеинурическими форами ХГН свеличиной СПУ (а) и уровнем сывороточного альбумина (б), n-50.246Альбумин (г/л)8 10 12 14Рисунок 6б-2 0СПУ (г/сут)Рисунок 6аcGMP (пмоль/мл)cGMP (пмоль/мл)В результате проведенного многофакторного регрессионного анализа в тойже группе больных активными протеинурическими формами ХГН, нами невыявлено связи величины экскреции cGMP с САД (Beta 0,02, р-0,43), СКФ (Beta 0,1, р-0,62), экскрецией натрия (Beta 0,04,p-0,56), но отмечена связь экскрецииcGMP с белковыми показателями крови и мочи, в первую очередь сильная прямаясвязь с уровнем альбумина сыворотки крови (Beta 0,85, p-0,043), как быловыявлено и при корреляционном анализе, рис.
6б.Полученные нами данные можно объяснить с точки зрения соотношенияуровня экскреции cGMP, как вторичного мессенджера ANP, с концентрациейактивной формы ANP (чем ниже уровень ANP, тем ниже продукция его вторичногомессенджера-cGMP) (Bockenhauer D et al,2011), а также через установленную вэксперименте способность cGMP участвовать в поддержании структурыцитоскелета подоцита, предотвращая его распластывание (Zhao HJ et al,2006). Приснижении содержания в почке NO (в результате его потребления в процессахсвободного радикального окисления или вследствие накопления эндогенной NOсинтазы при потере массы функционирующей почечной паренхимы) нарушаютсясинтез cGMP в подоците (Rodriguez-Iturbe B et al,2005), его участие в экспрессииподоцитарных белков -нефрина и подоцина, ведущее к потере структурнофункциональной организации подоцита с усилением ПУ (Jefferson JA et al,2008).153.
Прогностическое значение определения уровня pro ANP в плазме крови иэкскреции с мочой cGMP у больных активными протеинурическими формамиХГН.Учитывая выявленную нами в результате корреляционного имногофакторного регрессионного анализов достоверную связь сывороточногоуровня pro ANP с величиной СКФ, мы оценили у больных протеинурическимиформами ХГН прогноз течения заболевания в зависимости от исходного уровняэтого прогормона, приняв за основу критерий ухудшения функции почек(снижение СКФ).Среди 60 больных ХГН нами были отобраны 23 больных активнымипротеинурическими формами ХГН,получавших примерно одинаковуюстандартную медикаментозную терапию, у которых можно было проследитьсостояние почечной функции в последующие 1-1,5 года.Среди 23 прослеженных в динамике больных исходная величина СКФсоставляла от 84 до 60 мл/мин, из них у 8 отмечено ухудшение – прогрессированиеХГН (подгруппа А) со снижением СКФ в среднем в 1,5 раза (у 2 больных исходно сХБП 1 стадии произошло прогрессирование до ХБП 2 и 3А стадии, у 3 больных сХБП 2 стадии до ХБП 3А стадии и у 3 больных с ХБП 2 стадии до ХБП 4 стадии,при сохраняющейся протеинурии нефротического/субнефротического уровня).
У14 больных отмечено улучшение состояния (подгруппа Б) - сохранение исходнонормальной СКФ или повышение исходно сниженной СКФ более чем на 25% приодновременном уменьшении величины СПУ (более чем на 50% от первоначальной)и нормализации белковых показателей крови.
При этом по среднему показателюисходной СКФ различий между этими двумя подгруппами больных не было.Проведенный анализ показал, что у больных подгруппы А («с ухудшением»почечной функции) исходный уровень pro ANP в среднем был достоверно выше6,69 [4,08-8,43], чем в подгруппе Б «с улучшением» 2,97 [2,11-3,77] нмоль/л).Сравнение распределения индивидуальных показателей изученных биомаркеров взависимости от прогноза (подгруппы А и Б) подтвердил эти данные: большинство– 7 из 8 пациентов подгруппы А с прогрессированием почечной дисфункциинаходились в зоне больших значений pro ANP (от 4 до 9 нмоль/л), тогда какпрактически все больные с сохранной почечной функции или с улучшением СКФрасполагались в зоне меньших значений proANP (рисунок 7 а,б).
В то же время повторому показателю cGMP обе подгруппы достоверно не различались.16Рисунок 7. Распределение индивидуальных показателей а) и средние значения б)изученных биомаркеров в разных по прогнозу группах больных активнымипротеинурическими формами ХГН, оцененного по динамике СКФ через 1-1,5 годанаблюдения (n-23).а)б)рro-ANP(нмоль/л)cGMP(пмоль/мл)Подгр А «сПодгр Б «сухудшением»улучшением»( СКФ), n-9( / = СКФ), n-146,69 [4,08-8,43] р<0,05 2,97 [2,11-3,77]35,14 [15,36-41,19] р˃0,05 42,67 [22,1-61,87]Для оценки значения плазменного уровня proANP как фактора прогнозанарастания почечной дисфункции нами была построена ROC-кривая (рис. 8).Рисунок 8.