Диссертация (1139917), страница 3
Текст из файла (страница 3)
ДНК-вакцины II поколения смоглипреодолетьулучшенногобольшуючастьстроенияэтихнедостатковкодирующихблагодаряантигеновразработкенуклеотидныхпоследовательностей, совершенствования способов доставки и включениямолекулярных адъювантов [84].Вакцинация с использованием ДК, включающим в свой состав антигенывозбудителей, представляется перспективным подходом к стимуляции илиинициации иммунного ответа в связи с ключевой ролью ДК в регуляцииработы систем как врожденного и приобретенного иммунитетов.17Продолжается разработка новых форм и путей введения вакцин.Подтвержденастатистическизначимаяэффективностьиммуностимулирующих комплексов, вирусоподобных средств доставки,используемых в качестве средств доставки антигенов путем захватадендритными клетками [103, 184].
Перспективным путем введения вакцинявляется использование виросом – модифицированных липосом, включающихв себя структурные компоненты патогена, связанные с адъювантами. Такиеадъюванты, как монофосфориллипид А (TLR4-агонист) липопротеин (TLR2лиганд),CpG-олигонуклеотиды,атакжесинтетическиеаналогииммуномодуляторов естественного происхождения вызывают статистическизначимое увеличение иммуногенности виросом, содержащих антигенвозбудителя [126, 190, 196]Вразработке,находятсяректальный,парамукозальный,интравагинальный, сублингвальный методы введения вакцин. Остаютсяактуальными и вакцины в виде глазных капель [92].Представляетсяперспективнойразработкааппликацийкожныхпластырей, безыгольных методик, основанных на инъекционных растворахвысокого давления, бомбардировка микрочастицами, а также методымукозальной доставки вакцин, имитирующие механизмы естественногоинфицирования слизистых оболочек.
Главным препятствием на пути кширокому внедрению в клиническую практику мукозальной иммунизацииявляется частое развитие иммунологической толерантности, что приводит кнеобходимости в пересмотре дизайна вакцин, способов их доставки и болееэффективных адъювантов [232].В ходе исследований было обнаружен потенциал примененияиммуномодуляторов естественного происхождения в качестве адъюванта кинтраназальным вакцинам против респираторных инфекций [190]. В данномслучаеагонистыобраз-распознающихрецепторов,способныэффективными факторами созревания и дифференцировки ДК ex vivo.стать181.3.
Модуляция врожденного иммунитетаДля модуляции врожденного иммунитета необходимы как стимуляторызвеньев системы врожденного иммунитета, так и ингибиторы избыточныхвоспалительных реакций.С учетом этого, становятся очевидными три подхода к наиболеерациональномутерапевтическомуувеличениюэффективностисистемврожденного иммунного ответа: использование антимикробных пептидов;стимулирование экспансии эффекторных клеток, активируемой системойврожденного иммунитета; применение агонистов PRR и препаратов,модулирующих пути, опосредованного PRR ответа.Использование катионных антимикробных пептидовИзучение катионных антимикробных пептидов в качестве кандидатовдля создания иммунотропных лекарственных препаратов можно оценивать поих способности к модуляции врожденного иммунного ответа и борьбы синфекцией, а также по способности модулировать иммунный ответ [93].Антимикробныепептиды,отличающиесявысокойстепеньюконсервативности, синтезируются эпителиоцитами и фагоцитами и обладаютшироким спектром действия и активности по отношению к грибам,простейшим, оболочным вирусам и бактериям.Эти пептиды, содержащиеся в слизи и других биологических жидкостях,находящихся на границе организма и окружающей среды, являются одним избазовых компонентов врожденного иммунитета эпителиальных поверхностей,и участвуют в первичном контакте с патогеном [155].
В высокой концентрацииони проявляют бактерицидные свойства, а в малых дозах модулируют другиезвенья врожденного иммунитета. Однако в ходе создании препаратов наоснове данных пептидов возник ряд существенных трудностей, связанных счувствительностью к протеазам и выраженной токсичностью [127].Наиболее рациональным путем их преодоления представляетсямодификация первичной структуры этих пептидов и разработка аналогичнымим синтетических миметиков [189].19Использование агонистов PRR и препаратов, модулирующих PRRопосредованный ответОбнаружены и описаны многие PRR, такие как мусорные рецепторы,TLR-, NLR-, RIG1-подобные рецепторы (RLR), рецепторы к компоненту С3bкомплемента (CR3), дектин-1 и некоторые другие молекулы, реагирующие намикробные сигналы различных классов. Открытие PRR вызвало появлениеширокого интереса к их лигандам как перспективным иммуномодуляторам,действующим на врожденный и приобретенный иммунитет.
Более того,прояснились механизмы фармакологических эффектов целого ряда ранеесозданных и уже внедренных в клинику иммуномодуляторов, напримербактериальных лизатов [56].Является оправданным поиск более эффективных и безопасныхадъювантов среди агонистов PRR с целью увеличения эффективности вакцин.Несмотря на наличие адъювантной активности у множества известныхсоединений, лишь некоторые из них нашли свое место в клиническойпрактике.СолиалюминияиAS04(гидроксидалюминия+монофосфориллипид А) являются одними из немногих адъювантныхпрепаратов, используемых в клинической практике на территории США идругих развитых стран.Во время поиска более эффективных адъювантов была обнаруженабиологическая активность микроб-ассоциированных молекулярных паттернов(MAMP), включающих лиганды TLR. Относящиеся к группе TLR-агонистовсоединения, такие как CpG-олигонуклеотиды (TLR9-лиганды) и поли(I:C)(лиганды TLR3), индуцируют продукцию провосполительных цитокинов ихемокинов, и интерферонов 1-го типа, стимулируя адаптивные Th1-зависимыезащитные механизмы и потенцируют врожденные эффекторные реакциипротив патогенов [68, 198].Еще одной группой веществ с доказанной адъювантной активностью,распознаваемых PRR, являются мурамилпептиды.
Адъюванты этой группыявляетсяагонистамиNLRиспособнывоспроизводитьмеханизмы20активирования адаптивного иммунного ответа, в естественных условияхпроисходящие при контакте с бактериями или их частями [231].Глава 2. ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХРазностороннего анализа требуют проблемы и вызовы иммунотерапииопухолевых заболеваний. Несмотря на то, что многие иммунные механизмыборьбы с вирусным заражением схожи с таковыми при борьбе спереродившимися клетками, защита от новообразований поддерживаетсядругими механизмами, нежели защита от инфекционных патогенов.
Главнымотличиемновообразованийфилогенетическаяотинфекционныхтождественностьпроцессовявляетсяклетокклеткамопухолевыхмакроорганизма. Это создает препятствия, как к их распознаванию клеткамииммунной системы, так к их элиминации. Эти же проблемы являетсяактуальными и при попытках применения иммунотерапии в качестве способаборьбы с новообразованиями. Опухолевые клетки способны вырабатыватьмеханизмы избегания или подавления иммунного ответа.Иммунотерапияновообразованийосновананаопосредованномуничтожении опухолей посредством манипуляций компонентов иммуннойсистемы.
В связи с тем, что объектом манипуляции могут стать различныезвенья противоопухолевого иммунного ответа, в разработке находятсяразличные методики иммунотерапии, которые можно условно разделить наактивные и пассивные, каждая группа которых может быть специфической поотношению к конкретному типу опухолевых клеток или неспецифической.Кметодамактивнойиммунотерапииотноситсяиндукцияпротивоопухолевого иммунитета стимуляцией звеньев иммунного ответа.Активная специфическая иммунотерапия заключается в искусственномформировании специфического клеточного противоопухолевого ответа.Малая иммуногенность большинства видов опухолей является главнымпрепятствием к созданию эффективных видов подобной иммунотерапии [29].21Активная неспецифическая иммунотерапия действует на все звеньяпротивоопухолевого иммунитета посредством использования цитокинов иадъювантов различного происхождения.
Неспецифичность воздействияограничивает эффективность терапии, основанной на подобной методике, итребует более полного понимания механизмов работы иммуностимуляторов ииммунорегуляторов.Пассивная специфическая иммунотерапия заключается в применениимоноклональных антител к антигенам, экспрессируемым опухолевымиклетками или же в адоптивном переносе в организм иммунных эффекторов,активированных по отношению к перерожденным клеткам.Адоптивнаяиммуннаятерапияпозволяетактивироватьзвеньяпротивоопухолевого иммунитета посредством переноса аутологичных илиаллогенных иммунокомпететных клеток, активированных ex vivo [23].Основными популяциями клеток, применяемыми для адоптивнойтерапии, являются генетически модифицированные иммунокомпетентныеклетки (CART), опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), а такжепопуляции киллерных клеток, такие как цитокин-индуцированные киллеры(CIK) или лимфокин-активированные киллеры (LAK).CART-клетки, являющиеся искусственной популяцией иммуноцитов,несут на своей поверхности химерные стуруктуры, мимикрирующие иливоспроизводящиеопухолевыеантигены.Данныеклеткиспособныпролиферировать и поддерживать выживание собственной популяции послепереноса в макроорганизм и их применение является одним из наиболееперспективных направлений адоптивной иммунотерапии [164, 177, 136, 179].TIL-клетки,илиопухоль-инфильтрирующиелимфоциты,рассматриваются в качестве метода лечения меланомы в виде селекции in vitroопухоль-специфичныхлинийT-клетоксMHC-обусловленнойпротивоопухолевой активностью [185].
Однако иммунотерапия, основаннаяна использовании популяций TIL-клеток, имеет неудовлетворительнуюэффективность в условиях клиники, что возможно связано с частой потерей22экспрессии неоантигенов опухолевыми клетками и слабой иммуннойинфильтрацией новообразований. Также большим недостатком данногометода является высокая стоимость и техническая сложность [122].Цитокин-индуцированные киллеры (CIK) показали свою эффективностьв предотвращении рецидивов опухолевых заболеваний после радикальногоудаления пораженного органа.
Данная популяция клеток, являющаясяаутологичноизмененнымиT-клетками,которыепослеманипуляцииприобретают свойства как T-клеток, так и NK-клеток. [187 222]. Лимфокинактивированныекиллеры(LAK)производятсяпутемкоинкубациимононуклеарных лейкоцитов с IL-2, что приводит к проявлению имицитотоксических свойств. Полученные в ходе манипуляции NK-клеткиобладают более широкой противоопухолевой активностью и способныуничтожать больший диапазон перерожденных клеток. LAK терапияиспытывается на случаях рака легкого, почки, молочной железы и меланомы.Главнымиподдержаниянедостаткамиданногожизнеспособностиметодаявляетсямодифицированныхнеобходимостьклетокпутемпостоянного введения IL-2, который способен ускорять пролиферациюнативных иммуносупрессорных Treg-клеток. В связи с этим в качествеальтернативного фактора созревания LAK-клеток рассматривается IL-15 [176,106].Несмотря на постоянный поиск новых антигенов, специфичных толькодля опухолей, эффективность моноклональных антител уменьшается приизбегании опухолью иммунного ответа и изменении антигенов в результатемутации.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
