Диссертация (1139917), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Для расчета статистическойзначимости отличий групп по количественным показателям использовалисьнепараметрические критерии парного и множественного сравнения.Апробация работыМатериалыобсуждалисьнадиссертационногоВсероссийскойисследованиядокладывалисьнаучно-практическойиконференции«Иммунопатология и иммунореабилитация: от теории к практике» (Пенза,2015) и Международной конференции “PhD Scientific Days 2017” (Венгрия,Будапешт, 2017).Апробация диссертации была проведена на заседании межлабораторнойнаучнойконференцииФГБНУ«Научно-исследовательскийморфологии человека» (протокол №8 от 17 апреля 2016 года).институт10Личный вклад автора в получение результатовАвторразработалдизайндиссертационнойработы,освоилиэффективно применил экспериментальные методы исследования для решенияпоставленных задач; выполнил статистическую обработку и описалполученные результаты; сформулировал выводы и положения, выносимые назащиту.
В получении и публикации части данных, помимо научныхруководителей О.В. Калюжина и М.В. Киселевского, вместе с авторомучаствовали В.В. Решетникова (НИИ экспериментальной диагностики итерапии опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательскийцентр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России) и Н.К. Ахматова(ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова»). Синтез изучаемых соединений осуществлен профессором А.Е.Земляковым (Таврическая академия ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского»). При этом вклад автора в подготовкудиссертации, автореферата и научных публикаций по теме диссертационногоисследования является определяющим.ПубликацииПо теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них 2 статьи врецензируемыхнаучныхжурналах,рекомендованныхВысшейаттестационной комиссией при Минобрнауки России.Объем и структура работыДиссертация изложена на 146 страницах машинописного текста исостоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методовисследования, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения,выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.Работаиллюстрирована5таблицамии49рисунками.Указательиспользованной литературы содержит 234 библиографических источника, втом числе 40 отечественных и 194 иностранных публикаций.11ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫРазработка новых иммунотерапевтических методов существенноосложнена постоянной адаптацией и пластичностью иммунной системы входе ее ответа как на внешние угрозы, так и на патологию собственных тканей.В настоящее время эмпирический метод поиска перспективных направленийиммунотерапии нельзя считать достаточно рациональным и эффективным.Задача создания иммуномодуляторов, усиливающих ответ на патоген ипри этом не вызывающих или ограничивающих эндогенное поражениехозяина, является невозможной без всестороннего анализа фундаментальнойосновы механизмов иммунного ответа.
Результат применения любогоиммунотропного средства определяется целым рядом факторов клеточного,организменного и популяционного уровней, в связи с чем введениеодинакового иммуномодулятора может оказывать различное влияние напротивоинфекционный ответ в зависимости от экзогенных или эндогенныхусловий [207].А.В. Караулов и О.В. Калюжин недавно рассмотрели актуальныепроблемы иммунотерапии инфекционных заболеваний через призму решенийКомитета по изучению новых направлений в иммунотерапии [21]. ЭтотКомитет, созданный Национальным исследовательским советом США наоснове Научного института аллергии и инфекционных заболеваний в 2005году,сформулировалтребованиякрациональномупоискуновыхиммуномодуляторов и клиническому применению уже существующихпрепаратов [207]. Одним из наиболее перспективных объектов поиска новыхиммуномодуляторов являются бактерии и их структурные компоненты [21].12Глава 1. ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХЗАБОЛЕВАНИЯХС учетом вызовов, которые стоят перед современной клиническойиммунологией,основныминаправлениямипоискановыхметодовиммунотерапии являются: терапия последствий изменений микроэкологиикишечной микробиоты; модулирование систем адаптивного иммунногоответа, в том числе введение терапевтических вакцин; манипулированиесистемами врожденного иммунитета [18, 194].1.1.
Коррекция состава микробиотыИсследования,направленныенаизучениесоставмикробиоты,указывают на то, что результаты колонизации человека бактериямикомменсалами являются благоприятными для здоровья организма-хозяина[207]. Информация о взаимодействии микробиоты и иммунной системыявляется теоретической базой для перспективных стратегий разработки новыхиммуномодуляторов.
К настоящему времени получена точная информация околичественномсимбионтовикачественноморганизмачеловека,составепопуляцийчтоспособствуеткомменсалов имодернизациипредставлений о механизмах взаимодействия микроорганизмов с иммуннойсистемой организма-хозяина в контексте морфофункционального балансаTh1/Th2/Th17/Treg-лимфоцитов [180, 195].Был проведен детальный анализ иммуногомеостатической ролибактерий-комменсалов ЖКТ человека и современных подходов, и принциповмодуляции микробиоты с целью повышения эффективности леченияинфекционных болезней [12].В свете последних открытий особенно перспективным являетсяисследование роли рецепторов к компонентам бактериальных клеток, вчастности семейства NOD-подобных рецепторов (NLR) как сенсоров сигналовсо стороны комменсалов.13Лигандами NLR являются базовые мономеры пептидогликана –мурамилпептиды (МП).
Другие PRR, такие как TLR, имеют либостимулирующее действие на компоненты иммунной системы, либо, как вслучае DC-SIGN, обладают способностью вызывать толерантность кантигенам.Обнаружена связь болезни Крона, хронического воспалительногозаболевания кишечника, с наличием определенных аллельных вариантовNOD2, при которых снижается/теряется функция этих рецепторов [69].Нарушение проведения сигналов через эти рецепторы является одним иззвеньев патогенеза дисбиоза, включающего в себя избыточный ростчисленности комменсалов кишечника, и связанного с недостаточностьюпродуцирования эпителиоцитами антимикробных пептидов [58, 71, 114].Всвоюочередь,вызваннаямутациейгиперчувствительностьрецепторов NLR приводит к периодическим синдромам диффузноговоспаления ЖКТ, связанными с криопирином [193].Это указывает на то, что лиганды данных рецепторов участвуют втонкойрегуляциигомеостазакишечноготрактаиобеспечиваютвзаимодействие микробного и иммунного компонентов.
Это позволяетиспользоватьсоединения,влияющиенаNLR,нетолькокакиммуномодуляторы, но и в качестве регуляторов кишечной микробиоты.Синтезируемый в слизистых оболочках IgA рассматривается в качествефактора, поддерживающего колонизацию ЖКТ и, возможно, респираторноготракта симбионтами [70]. Появляется все больше доказательств того, чтоиммуноглобулины слизистых оболочек не только служат для борьбы синвазией патогенов, но и обеспечивают нормальный состав и количестворезидентной микробиоты. Изучены лиганд-рецепторные системы, за счеткоторыхиммунитеткомменсалы/симбионтыилиинициируютмакроорганизма [206].усиливаютразвитиепротивоинфекционныйиммуннойтолерантности141.2.
Модуляция адаптивного иммунного ответаНаиболее значимые успехи в борьбе с инфекционными патогенамидостигнуты путем манипулирования системой адаптивного иммунного ответа.Вакцинация как терапия инфекционных заболеваний, за некоторымиисключениями, пока не вошла на широком уровне в медицинскую практику.Тем не менее, остается перспективной разработка и внедрение в клиническуюпрактикувакцинациивкачествесредствалеченияхроническихинфекционных заболеваний с длительной персистенцией возбудителя из-замалой эффективности иммунного ответа или лекарственной устойчивости.ЭлиминациявирусаразрабатываемыхВИЧ-1являетсяцельюпротивоинфекционныхдлябольшинстватерапевтическихвакцин.Обнадеживающие результаты достигнуты при использовании сходных вакцинпри лечении вируса папилломы человека [48].Наряду с профилактической иммунизацией активно разрабатываютсяметоды пассивной и активной иммунизации для лечения острых ихроническихинфекционныхзаболеванийвкачестведополнениякхимиотерапевтическим препаратам.
В частности, был создан ряд препаратов иметодик лечения пневмококковой пневмонии и менингококкового менингита,кори, дифтерии и скарлатины.Несмотря на определенные успехи в лечении данных заболеваний,разработка и широкое внедрение в клиническую практику антибиотиковпривело к угасанию интереса к пассивной иммунной терапии. МассовыеиммунизациизаболеваемостинаселенияикмногимуменьшенияИБсталимасштабапричиноймедицинскойсниженияпроблемы,представляемой данными заболеваниями.
Развитие все новых штаммоввозбудителей с множественной лекарственной устойчивостью, возродилоинтерес по отношению к ней. Полученные в ходе исследований данныеподтвердили способность антител бороться с такими внутриклеточнымипатогенами, такими как Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, и15Histoplasma Capsulatum. Подвергается сомнению тезис об относительнойфункциональной независимости компонентов иммуноглобулина и доказаноучастие С-доменов вместе с V-областями в связывании антигенов [64].Успехи в понимании химической природы наследственности позволилик середине 70-х годов разработать гибридомную технологию, котораяпозволила создавать моноклональные антитела (мАТ) в практическинеограниченныхколичествахиприменятьвклиническойпрактикегибридомные рекомбинантные антитела высокой аффинности к практическилюбым антигенам.
30 препаратов на основе моноклональных рекомбинантныхантител допущены к применению в клинической практике при опухолевыхили аутоиммунных заболеваниях [182]. В дальнейшем были созданыхимерные и гуманизированные антитела, имеющие больший периодполувыведения по сравнению с их естественными аналогами.Значительный интерес вызывает потенциал антительной терапиивирусных инфекционных заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицитачеловека, вирусами гепатита В и С.Целый ряд мАТ проходит клинические испытания I и II фазы.Мишенями данных препаратов являются не только антигены возбудителей, нои молекулы клеток организма хозяина, участвующие в проникновениивозбудителей в цитоплазму клеток (CCR5 и CXCR4 при ВИЧ инфекции,фосфатидилсерин при вирусном гепатите С и ВИЧ-инфекции), а такжерецепторы иммунокомпетентных клеток, проводящие регуляторные сигналы(PD-1 при гепатите C, CTLA-4 при ВИЧ инфекции и гепатите С).В ходе разработки новых препаратов на основе моноклональных антителвозникланеобходимостьвустановлениисвязеймеждусродством,специфичностью, изотипом, дозой и защитной активностью данных молекул,что указывает на то, что дальнейшие исследования взаимодействия системыгуморального иммунитета с системой врожденного иммунитета должны бытьнаправлены на поиск эффективных средств контроля над активацией16противоинфекционногоиммунногоответа,атакжеспособовнеспецифического контроля врожденного иммунитета, действующих вкачестве адъювантов.Искусственное конструирование миметиков эпитопов возбудителейсталовозможнымблагодаряантигенсвязывающихвзаимодействующихучастковсопределениютрехмерногоантителразличныхсоответствующимиирецепторамистроенияантигенов,Т-клетокииммуноглобулинов [184, 77].
Полученные данные указывают на то, чтовозможно создание миметиков эпитопов таких возбудителей, как ВИЧ-1,вирусов гепатитов В и С, геморрагических лихорадок Эбола, Денге. Несмотряна это, наличие множества нерешенных проблем технического характера покаделает невозможным внедрение этих методов в клиническую практику.Поиск новых антигенов для индукции развития приобретенногоиммунитета сталкивается с большими трудностями в связи с ограничениямиих структуры, из-за чего разработка эффективных и безопасных вакциннуждается во все более полном понимании механизмов развития адаптивнойиммуннойреакции,феноменовпроцессинга,презентацииантигенов,рецепторов B- и Т-клеток и свойств комплексов костимулирующих сигналов[186].Остаются малоизученными перспективы ДНК-вакцин. I поколениеДНК-вакцин характеризуется неудовлетворительным уровнем трансфекции всочетании с низкой иммуногенностью.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
