Автореферат (1139675), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Нециклическиеамиды, полученные на основе 5-аминоиндолов, либо узконаправлены, либо малоактивны вотношении изученных штаммов микроорганизмов. Активность нециклических амидов зависитот характера замещения в бензольном и пиррольном кольцах индольной системы, а такжеположения амидной группировки. Наличие или отсутствие метильных групп в индольномфрагменте амидов не вносят существенного изменения противомикробной активности.Метоксильная группа в положении 6 индолил-5-амида резко снижает противомикробнуюактивность.Научно-практическая ценность работыРезультаты настоящей работы значительно расширяют существующие представления осоединениях обладающих противомикробной активностью, как с точки зрения микробиологиипрокариот,такиваспектефармакологиилекарственныхсредств.Представленэкспериментальный фактический материал о закономерностях синтеза новых соединений, наоснове замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов.
Показана перспективность поиска соединений свысокойпротивомикробнойактивностьюсредизамещенныхиндолиламидовипирролохинолонов. В процессе исследования разработан новый способ определения типапротивомикробного действия новых соединений с антимикробной активностью. На основескрининга получена и исследована новая серия синтетических производных 4-, 5-, 6-, 79аминоиндолов, обладающих той или иной противомикробной активностью в отношенииграмположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Полученные результаты являютсяоснованием для дальнейшего исследования синтетических производных 4-, 5-, 6-, 7аминоиндолов с целью клинического применения изученных соединений в качествепротивомикробных препаратов.Связь диссертации с основными научными темами университетаНастоящая работа выполнялась в соответствии с Паспортом научных направленийФГБОУ ВО «МГУ им Н.
П. Огарева» (Решение НТС, протокол №1 от 09.02.2018г.) и с научнойтематикой«Исследованиечувствительностимикроорганизмовктрадиционнымантимикробным средствам и поиск новых соединений с противомикробной активностью»кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии Медицинского института ФГБОУ ВО«МГУ им Н. П. Огарева».Основные положения, выносимые на защиту1. Синтезированная серия индолиламидов и пирролохинолонов, полученная за счет реализациисинтетических возможностей использования в качестве исходных соединений замещенных 4-,5-, 6-, 7-аминоиндолов, обладает противомикробной активностью и является новымнеблагоприятным абиотическим фактором для прокариотических микроорганизмов.2.
Проведен скрининг противомикробной активности замещенных амидов и пирролохинолоновна основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и изучен спектр и тип противомикробного действияотобранных потенциальных противомикробных соединений с низкой токсичностью вотношении грамположительных и грамотрицательных условно-патогенных и некоторыхпатогенных микроорганизмов in vitro. В процессе проводимого исследования разработан новыйспособ определения типа противомикробного действия новых соединений с противомикробнойактивностью.3.Определеноотсутствиетоксическихэффектовпотенциальныхпротивомикробныхсоединений, производных 4-, 6-, 7-аминоиндолов при воздействии на клетки прокариот иэукариотические клетки в условиях in vivo и возможность повреждения генетическогоматериала клеток прокариот синтетическими производными замещенных 4-, 5-, 6-, 7аминоиндолов in vitro.4.
Исследована эффективность потенциальных противомикробных соединений, производных 4, 6-, 7-аминоиндолов на модели экспериментальной хирургической раневой инфекции,вызванной грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами в условиях in vivo.5. Установлены закономерности зависимости противомикробной активности от структурымолекулы и характера заместителей в исследуемых индолиламидах и пирролохинолонах.10Внедрение результатов в практикуРезультаты представленной работы внедрены в учебный и научно-исследовательскийпроцесс кафедры химии, технологии и методик обучения ФГБОУ ВО «МГПИ им. М. Е.Евсевьева», кафедр иммунологии, микробиологии и вирусологии и фармакологии, клиническойфармакологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.
П. Огарева». Результаты исследовательской работывключены в программу обучения ординаторов и аспирантов Медицинского института ФГБОУВО «МГУ им. Н. П. Огарева» и аспирантов ФГБОУ ВО «МГПИ им. М. Е. Евсевьева» в качествелекционного и дополнительного учебно-методического материала.Результаты работы стали основой для выпуска ряда документов таких как,«Внебольничная пневмония: практические рекомендации по диагностике и лечению:Методические рекомендации» (Н. М.
Селезнева, И. С. Степаненко, И. В. Акулина. – Саранск :Изд-во Мордов. ун-та, 2005. – 51 с.); «Культуральные свойства клинически значимыхмикроорганизмов (пособие для врачей)» (И. С. Степаненко, Г. Н. Холодок, И. П. Кольцов. –Хабаровск, 2007. – 76 с. : ил.);Патент на изобретение «Противомикробное средство»№2556509 приоритет от 11.02.2014 (дата публикации 10.07.2015); «Культуральные свойстваклинически значимых микроорганизмов: учебное пособие» (И. С. Степаненко, Г. Н. Холодок,И. П.
Кольцов. – 2-е изд., перераб. и доп. – Саранск : Изд-во Мордов. ун-та, 2014. – 76 с. : ил.); вФГБУ «Федеральный институт промышленной собственности» подана заявка на изобретение(«Способопределенияантимикробнойтипаактивностью»,противомикробногорегистрационныйдействияномер:соединений,2018128308)пообладающихкоторойпорезультатам проведения экспертизы по существу принято положительное решение; Патент наизобретение«СпособполученияN-(индолил)трифторацетамидов,обладающихпротивомикробным действием», № 2675806 приоритет от 20.07.2018 (дата публикации25.12.2018).Степень достоверности и апробация диссертацииДостоверность полученных в работе результатов подтверждается использованием длясинтеза исследуемых соединений коммерчески доступных реагентов известных фирм (SigmaAldrich, Acros Organic и др.), спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМРультрафиолетовойспектроскопии(УФ),инфракраснойспектроскопии(ИК),1Н),масс-спектрометрии, тонкослойной хроматографии (ТСХ), элементного анализа для доказательствастроения, состава и индивидуальности соединений, полученных при выполнении химическогоэксперимента, достаточным объемом микробиологического материала, наличием документациик используемым тест-культурам микроорганизмов, использованием для окончательнойидентификации и исследования чувствительности к антибиотикам исследуемых опытныхштаммов автоматической бактериальной системы «Sensititrе» (UK), достаточным объемом11исследований с использованием сертифицированных животных, корректно проведеннойобработкойданныхсприменениемсовременныхметодовстатистическогоанализа,соблюдением этических требований и проведением исследований в соответствии смеждународными стандартами.Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедр фармакологии иклинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии и иммунологии,микробиологии и вирусологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им.
Н.П. Огарёва»,протокол № 11 от 12 декабря 2018 г.Материалы диссертации докладывались на Международной молодежной научнопрактическойконференцииконференциях(Тамбов(Ярославль,2013,2013),2017),Международныхежегодныхнаучно-практическихМеждународныхконгрессахМАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии (Москва, 2013; 2015), Конгрессе Национальнойассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2014), ежегодных Всероссийских конгрессах помедицинской микробиологии, клинической микологии и иммунологии «Кашкинские чтения»(Санкт-Петербург, 2015; 2016; 2018), ежегодных научных конференциях «Огаревские чтения»ФГБОУ ВО «МГУ им.
Н. П. Огарева» (Саранск, 2014; 2015; 2017).Личный вклад автораАвторличнофизиологическоговыдвинуладействияконцепциюновыхонаправленномбиологическихактивныхсинтезесоединенийиизучениесострогоопределенной структурой, представляющих фармакологический интерес, как основе для поискаи расширения спектра абиотических факторов окружающей среды, неблагоприятно влияющихна патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и платформе для скрининга новыхпотенциальных противомикробных препаратов, создающей возможности их дальнейшегоизучения и перспективы применения в медицинской практике и обосновала ее. Лично авторомосуществлена разработка дизайна исследования.
Автор непосредственно участвовала во всехэтапах диссертационного исследования. Автор самостоятельно написала рукопись настоящейдиссертации и автореферат, принимала основное участие в подготовке научных публикаций.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертационноеисследованиесоответствуетпаспортуспециальности14.03.06Фармакология, клиническая фармакология, включая следующие области исследования:- поиск новых биологически активных фармакологических веществ среди природных и впервыесинтезированных соединений, продуктов биотехнологии, генной инженерии и другихсовременных технологий на экспериментальных моделях патологических состояний;- исследование зависимости «структура-активность» в различных классах химических веществ,проведение направленного синтеза и скрининга фармакологических веществ;12- экспериментальное (доклиническое) изучение безопасности фармакологических веществ –токсикологическиеисследования,включающиеизучениетоксичностипотенциальныхлекарственных препаратов и их готовых лекарственных форм в условиях острых и хроническихэкспериментов на животных, а также оценку возможных специфических видов токсичности ипроявлениенежелательныхтератогенность,влияниенапобочныхэффектоврепродуктивную(мутагенность,функцию,эмбриотоксичность,аллергизирующеедействие,иммунотоксичность и канцерогенность).Публикации по теме диссертацииПо материалам диссертации опубликованы 46 научных работ, из них 19 – врецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликованиярезультатов диссертаций на соискание ученых степеней и 8 – включенных в международныесистемы цитирования и базы данных SCOPUS и Web of Science.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
