Автореферат (1139675), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Исследовать возможность воздействия на генетический материал клеток прокариотсинтетических производных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов in vitro.6.Определитьоструютоксичностьпотенциальныхпротивомикробныхсоединений,производных 4-, 6-, 7-аминоиндолов при различных путях введения в условиях in vivo.7.Исследоватьчувствительностьпротивомикробнымсоединениям,тест-штаммовпроизводныммикроорганизмов4-,6-,кпотенциальным7-аминоиндоловвусловияхэкспериментальной инфекции in vivo.8. Установить основные закономерности зависимости противомикробной активности отструктурымолекулыихарактеразаместителейвисследуемыхиндолиламидахипирролохинолонах.Научная новизна исследованияПредложено и обосновано научное направление по получению и изучению новогопоколения противомикробных соединений анилидной группы.
При этом реализованысинтетические возможности использования в качестве исходных соединений, замещенных 4-, 5, 6-, 7-аминоиндолов, синтезирована серия, содержащая нециклические и циклическиеиндолиламиды и пирролохинолоны, доказана перспективность целенаправленного синтезабиологически активных соединений на основе ароматических аминов индольного ряда. Врезультате исследования реакций 4-амино-2-фенилиндола с β-кетоэфирами (этиловым эфиромацетоуксусной кислоты, этиловым эфиром трифторацетоуксусной кислоты) были получены6нециклический амид (соединение с лабораторным шифром 6D), пирролохинолон (соединение слабораторным шифром 17), дигидропирролохинолон (соединение с лабораторным шифром 5D).Реакции различно замещенных 5-аминоиндолов с 4,4,4-трифторацетоуксусным эфиром втермических условиях шли преимущественно с участием сложноэфирной группы кетоэфира.При этом образовывались соответствующие амиды нециклического строения (соединения слабораторными шифрами 2D, 3D, 32D, 43D, 64D, 66D, 235D).
Образование циклических амидовиз 5-аминоиндолов не зафиксировано. Замыкание цикла с одновременной ароматизациейнаблюдалосьлишьдляодногоамидавтрифторуксуснойкислотесполучениемпирролохинолона (соединение с лабораторным шифром 39D). Первичная реакция 6аминоиндолов с 4,4,4-трифторацетоуксусным эфиром в бензоле со следами соляной кислотыприводила к образованию соответствующих амидов, то есть превращение реализовывалось засчет этоксикарбонильной группы кетоэфира. При этом в зависимости от природы заместителя упиррольногоатомаазоташлообразованиенециклическихамидов(соединенияслабораторными шифрами 243D, S3), циклического амида (соединение с лабораторным шифром7D), пирролохинолонов (соединения с лабораторными шифрами ТФПХ, КПХ).
При кипячениив бензоле с каталитическими количествами ледяной уксусной кислоты 7-амино-2,3диметилиндол и трифторацетоуксусный эфир реагировали с образованием циклического амида(соединение с лабораторным шифром НD), в кислотных условиях (кипящая вода трифторуксусная кислота) циклический амид (HD) с отщеплением воды ароматировался втрифторметилпирролохинолон (лабораторный шифр 1D), под действием диметилсульфататрифторметилпиррохинолон (лабораторный шифр 1D) метилировался по пиридоновому ипиррольномуатомамазотаиприэтомобразовывалсядваждыметилированныйтрифторметилпирролохинолон (лабораторный шифр 4D).Впервые определена способность замещенных амидов и пирролохинолонов на основе 4-,5-, 6-, 7-аминоиндолов оказывать неблагоприятное воздействие на рост тест-штаммовпрокариотических микроорганизмов Stаphylоcоссиs аиrеиs 25923 АТСС, Stаphylоcоссиs аиrеиsАТСС 6538-Р, Stаphylоcоссиs аиrеиs 43300 АТСС (МRSА), Еsсhеriсhiа соli 25922 АТСС,Рsеиdоmопаs аеrиginоsа 27853 АТСС, Strерtососсиs руоgеnеs 1238 АТСС, Strерtососсиs руоgеnеs19615 АТСС, Strерtососсиs рпеиmопiае 49619 АТСС, Sаlmопеllа епtеritidis 5765 АТСС, Shigеllаsоппеi S-form, Рsеиdоmопаs аеrиginоsа 453, Еsсhеriсhiа соli М-17, Stаphylоcоссиs аиrеиs 906,Епtеrососсиs fаесаlis 19433 АТСС, Сitrоbасtеr frеипdii 101/57, Рrоtеиs vиlgаris «Цвemкoв»,Кlеbsiеllа рпеиmопiае 13883 АТСС, Васillиs сеrеиs 96, Мусоbасtеriит tиbеrсиlоsis.Впервыевыявленапротивомикробнаяактивностьзамещенныхамидовипирролохинолонов на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов в результате исследования более 3000штаммовопытныхграмположительныхи7грамотрицательныхмикроорганизмов,представителей семейств Micrococcaceae, Streptococcaceae, Bacillaceae, Enterobacteriaceae,Moraxellaceae,Pseudomonadaceae,Sphingomonadaceae,Xanthomonadaceae,являющихсявозбудителями неспецифических и некоторых специфических инфекционных заболеванийчеловека in vitro.Впервые проведен скрининг противомикробной активности замещенных амидов ипирролохинолонов на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и отобрана группа амидов, полученныхна основе замещенных 4-, 6- и 7-аминоиндолов с наибольшей активностью.Впервые изучена острая токсичность потенциальных противомикробных соединенийпри различных путях введения в условиях in vivo и определено, что наиболее активные амиды,полученные на основе замещенных 4-, 6- и 7-аминоиндолов являются практическинетоксичным соединениям.Впервые изучен спектр и тип противомикробного действия соединений с потенциальнойпротивомикробной активностью, производных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов.
Синтетическиепроизводные4-,5-,6-,продемонстрировали7-аминоиндоловразличныйспектрпротивомикробного действия от узкого до широкого, включающего способность подавлятьрост и размножение грамположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов.Впервые доказана способность исследуемых соединений в минимальных подавляющихконцентрациях оказывать бактериостатическое действие и устойчивая тенденция к задержкероста и размножения тест-штаммов микроорганизмов в присутствии производных 4-, 6-, 7аминоиндолов.Впервые выявлено отсутствие токсического воздействия соединений с потенциальнойпротивомикробной активностью, производных 4-, 6-, 7-аминоиндолов на клетки прокариот иэукариотические клетки in vitro.Впервые выявлена дозозависимая SOS-индуцирующая активность синтетическихпроизводных 4-, 6-, 7-аминоиндолов in vitro.
Выявленная способность определяет один измеханизмов биологического действия исследуемых соединений на прокариотическую клетку –воздействие на ДНК.Впервые подтверждена противомикробная активность замещенных амидов на основе 4-,6-, 7-аминоиндолов в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмовна модели экспериментальной хирургической раневой инфекции in vivo. Местное лечениеисследуемымисоединениями,приводилоксокращениючислажизнеспособныхмикроорганизмов в ранах значительно раньше, чем можно было бы ожидать при естественномзаживлении необработанных ран, что приводило к элиминации бактерий из инфицированнойткани.Исследуемыесоединенияэффективно8препятствовалираспространениюмикроорганизмов в подлежащие ткани и генерализации инфекционного процесса и ускорялизаживление зараженных ран.Впервые установлены закономерности зависимости противомикробной активности отструктуры молекулы и характера заместителей в исследованных индолиламидах ипирролохинолонах.
Противомикробная активность полученных и изученных производныхиндола и пирролохинолонов, из анализа результатов проведенных исследований илитературных данных, обусловлена боковой цепью молекул. Выраженная антибактериальнаяактивность характерна для соединений, имеющих трифторметильную группу в амидной частимолекулы. Отсутствие в молекуле фторсодержащего заместителя приводит к потереактивности препарата против микроорганизмов. Так соединения 17, 6D не обладают вприемлемых концентрациях каким-либо заметным действием против исследуемых штаммовкак грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Наблюдается такжетесная зависимость противомикробной активности от тонкой структуры препарата. Излитературных данных известно, что важными классами антимикробных препаратов являютсяспирты и амиды, т.
е. содержание НО- или О=С-NH-функции. Этим требованиям отвечают,полученные и исследованные, циклические амиды HD, 5D, 7D, в молекулах которых имеютсякак закрепленная гидроксильная, так и амидная группы. Действительно, эти соединения посравнению с другими показывали наибольшую противомикробную активность.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
