Диссертация (1139554), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Перфоринспособствует проникновению гранзимов в клетку-мишень, хотя механизм этогопроцесса отличается от ранних представлений о нем как о пассивной диффузиигранзимов через образованные перфорином поры [359].Реализации цитолитической активности NK-клеток способствуют такжекостимулирующие и адгезивные межклеточные взаимодействия, основное назначение которых обеспечивать более стабильный и плотный контакт между клет-38кой-киллером и его мишенью.
В эти процессы вносят свой вклад углеводные составляющие гликопротеинов и гликолипидов клеток-мишеней. Для многих из таких взаимодействий лиганд-рецепторный сигнальный путь пока не описан [238].В дополнение к цитотоксической функции NK-клетки могут выступатьв роли регуляторных клеток, действующих как связующее звено между адаптивным и врожденным иммунным ответом и контролирующие иммунный гомеостаз, воспалительные и аутоиммунные реакции. Посредством продукциицитокинов NK-клетки оказывают влияние на многие звенья врожденного иммунитета – макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы, модулируя тем самым и последующий антиген-специфический ответ.
Они также секретируютростовые факторы: гранулоцитарно-макрофагальный (GM-CSF) с IL-3 и гранулоцитарный колониестимулирующий (G-CSF). NK-клетки продуцируюттакже множество разнообразных хемокинов: CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b),CCL5 (RANTES), CCL22, XCL1 (лимфотактин) и CXCL8 (IL-8), что обеспечивает координацию действий натуральных киллеров и других гематопоэтических клеток при различных патологических состояниях [374]. Они служат одним из основных источников IFN-γ в организме. Секретируемый ими IFN-γ,один из наиболее важных цитокинов, стимулирует экспрессию МНС-I на поверхности антиген-презентирующих клеток, рецепторов «смерти» и стресслигандов на клетках-мишенях, оказывает антипролиферативное действие навирус инфицированные и трансформированные клетки, активирует киллингвнутриклеточных патогенов макрофагами [5, 123]. Помимо противовируснойактивности цитокин IFN-γ является необходимым для инициации T-клеточного ответа и противоопухолевой активности NK-клеток, даже если NKклетки не лицензированы [321, 349].
IFN-γ, продуцируемый NK-клетками исубпопуляциями NKT-клеток, играет также важную роль в подавлении опухолевого ангиогенеза [201]. В лимфатических узлах продукция IFN-γ NKклетками, мигрирующими во вторичные лимфоидные органы из удаленных очагов воспаления, оказывает влияние на формирование Т-клеточного иммунного39ответа как путем непосредственного воздействия на наивные Т-клетки, так и опосредованно, активируя дендритные клетки, благодаря чему NK-клетки играютважную роль в регуляции адаптивного иммунного ответа и в противоопухолевом иммунном ответе [118].
В свою очередь эта способность регулируется цитокинами интерферон-альфа (IFN-α), IL-2, IL-15, IL-12, IL-18 и IL-21, а такжевзаимодействием с дендритными клетками, макрофагами и мезенхимальнымистромальными клетками [118, 226].Цитокин IFN-α обладает противовирусной активностью и способен предотвращать пролиферацию опухолевых клеток и оказывать модулирующее влияниена синтез некоторых онкогенов, приводящее к нормализации неопластическойтрансформации клеток и ингибированию опухолевого роста. Также IFN-α стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам и модулирует активность NK-клеток.
Показано, что этот цитокин может ингибироватьцАМФ у Treg подавляя их активность [97]. Количественное определение уровняTNF-α и IFN-α имеет большое значение при оценке иммунного статуса [349].Интерлейкин-2 запускает иммунный ответ и активирует факторы, участвующие как в противовирусной и противобактериальной, так и противоопухолевой защите. Основными эндогенными продуцентами IL-2 являются митоген- или антиген-активированные Т-лимфоциты и NK-клетки. С одной стороны, IL-2 способствует увеличению экспрессии MHC I класса, что улучшаетраспознаваемость чужеродных антигенов (в том числе и опухолевых), стимулирует пролиферацию и активацию NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов, обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех цитотоксических клеток, повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток.
С другой стороны, IL-2 увеличивает продукцию перфоринов и гамма-интерферона Т-киллерами и NK-клетками, а также активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию ряда цитокинов втом числе и TNF-α. Нарушения, связанные с продукцией IL-2, приводят к резкому снижению пролиферации цитотоксических лимфоцитов и их преждевременному апоптозу. Участие IL-2 в патогенезе вторичных иммунодефицитов не40вызывает сомнения и активно изучается, но полученные литературные данныечасто противоречивы и требуют дальнейших исследований.IL-15 является ключевым цитокином, необходимым для развития и поддержания жизнеспособности NК-клеток [314].NK-клетки также участвуют в выработке как провоспалительных, таких,как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), так и противовоспалительных иммуносупресcирующих цитокинов – IL-10.TNF-α – многофункциональный внеклеточный цитокин синтезируется восновном макрофагами и лимфоцитами и проявляет избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток in vivo и in vitro, такжестимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов.
TNF-α,как и другие цитокины, является важным низкомолекулярным медиатороммежклеточных взаимодействий.IL-10 называют супрессорным фактором и относят к противовоспалительным цитокинам. Он вырабатывается в основном Тh2 и моноцитами и выполняет ряд биологических функций. Подавляет функцию Тh1, цитотоксических Т-лимфоцитов и моноцитов, снижая продукцию цитокинов IFN-γ, IL-1,IL-6, TNF-α, IL-10 является важнейшим регулятором цитокинов, во многомопределяющим направленность иммунной реакции. Под действием IL-10угнетается клеточный иммунный ответ, который регулируется Тh1 и усиливается гуморальный ответ, который опосредуется за счет Тh2.Таким образом, значение NK-клеток в организме ни в коем случае не сводится только к их литической активности, направленной против инфицированных и опухолевых клеток.
NK-клетки играют непосредственную роль не тольково врожденном, но и в адаптивном иммунном ответе посредством регуляциииммунного гомеостаза. Хотя у NK-клеток имеется множество свойств, характерных для клеток системы врожденного иммунитета, в частности, они обеспечивают быстрый эффекторный ответ даже в отсутствие предварительной сенсибилизации и несут ограниченный репертуар рецепторов, для которых не требуется перестройка генов с участием белков RAG, необходимая для Т-клеток, в41последние годы растет количество данных, свидетельствующих о том, что натуральные киллеры обладают также чертами клеток адаптивного иммунитета.Так, в нескольких мышиных моделях у NK-клеток обнаружены признаки иммунологической памяти, а именно наличие популяции патрулирующих клетокпамяти в лимфоидных и не лимфоидных органах и более быстрый и интенсивный ответ на повторное появление антигена.
Примерами феномена иммунологической памяти натуральных киллеров являются: – контактная гиперчувствительность, индуцированная гаптеном у RAG-дефицитных мышей [288]; – экспансия определенной популяции NK-клеток в ответ на гликопротеин мышиного цитомегаловируса; – наличие NK-клеток памяти при ответе на вирусыгриппа, HIV и везикулярного стоматита [297, 352].1.5.
Регуляция функциональной активности NK-клетокФормирование определенного цитотоксического ответа NK-клеткамизависит от комбинации на их поверхности различных активирующих и ингибирующих рецепторов, которые регулируют их функциональную активность.Многие из этих молекул принадлежат к семейству иммуноглобулиноподобных рецепторов (семейство KIR), либо представляют собой лектиноподобныекальций-зависимые рецепторы (лектины типа С).
Как те, так и другие могутингибировать или активировать NK-клетки [373].Таким образом, функциональная активность NK-клеток регулируетсятонким динамическим балансом между сигналами, полученными от активирующих и ингибирующих рецепторов при взаимодействии с поверхностнымимолекулами потенциальной клетки-мишени, а также зависит от продуцируемых клеточным окружением растворимых факторов. Плотность взаимодействующих молекул на клеточной поверхности эффекторов и мишеней имеетопределяющее значение для активности NK-клеток. Одновременное взаимодействие множества лигандов с рецепторами NK-клеток приводит к интеграции различных внутриклеточных сигналов, совокупность которых диктует качество и интенсивность эффекторного ответа NK-клетки (рис.
6).42Рисунок 6. Механизм регуляции цитолитической активности NK-клеток. Нормальные клетки организма, имеющие высокую экспрессию молекул МНС-I и низкуюстресс-индуцированных молекул, устойчивы к литическому действию NK-клеток(А). NK-клетки способны избирательно элиминировать клетки-мишени с отсутствием собственных молекул МНС-I (Б) или с повышенной экспрессией активирующих лигандов (В) [Абакушина Е.В. и соавт. Молекулярная медицина. 2012].Снижение или отсутствие ингибирующих сигналов приводит к преобладанию сигналов активации, что ведет к лизису клетки-мишени и выработке цитокинов.
С другой стороны, высокая экспрессия активирующих лигандов на клетках-мишенях может привести к запуску цитолитической активности NK-клеток,несмотря на нормальную экспрессию молекул MHC-I (рис. 2) [378].Функциональная активность NK-клеток регулируется растворимымифакторами, продуцируемыми окружающими клетками, и контактными взаимодействиями с потенциальными клетками-мишенями. Каждая NK-клетка несетна своей поверхности множество рецепторов хемокинов и цитокинов.
Связывание этих рецепторов с соответствующими лигандами может влиять на развитиеNK-клеток, индуцировать хемотаксис и пролиферацию, приводить к изменению их цитотоксичности и продукции цитокинов. В список рецепторов хемокинов, экспрессируемых NK-клетками, входят CXCR1, CXCR3, CXCR4, CCR1,CCR5, CCR7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
