Диссертация (1139554), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Более того, показано, что при неоплазиях экспрессия этих молекултакже является одним из самых ранних событий, проявляющихся в процессе злокачественной трансформации клеток. Взаимодействие лиганда MICA или MICBс рецептором NKG2D приводит к активации NK-клеток и субпопуляций Т-лимфоцитов и иммунологическому уничтожению измененных клеток. Данный феномен может являться свидетельством эволюционно сформированного механизма иммунного надзора [186, 223]. Особый интерес вызывал тот факт, что опухолевые клетки, которые экспрессируют большие количества этих молекул наклеточной поверхности, отторгаются при трансплантации их сингенным животным [158, 159].
Таким образом, экспрессия стресс-индуцированных молекул нетолько позволяет отторгать опухолевые клетки, но и стимулирует формированиедлительного противоопухолевого иммунитета.Ускользая от иммунного распознавания клетки-эффекторы, трансформированные клетки могут сбрасывать со своей поверхности лиганды NKG2D.Молекулы MICA/B могут обнаруживаться в сыворотке крови онкологическихбольных [220]. С каждым годом работы, посвященные измерению концентрации растворимых форм молекул sMICA/B приобретают все большее клиническое значение, а мониторинг уровня сывороточных форм этих молекул у больных может служить прогностически значимым критерием оценки исхода заболевания [129, 130, 149, 259, 287, 296].Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение механизмов NK-опосредованной резистентности к опухолевой трансформации излокачественному росту.
Более точное понимание этой проблемы межклеточного узнавания раскроет основные иммунологичеcкие принципы и проиллю-34стрирует важную роль NK-клеток во врожденном и приобретенном иммунитете. Это также поможет в развитии новых клинических подходов и терапевтических стратегий, основанных на NK-клетках или молекулах MICA/B.1.3. Обучение NK-клетокСогласно широко признанной теории, в основе NK-клеточного распознавания мишеней лежит принцип «утраты своего» (“missing-self”) [257].
Молекулы MHC-I, обладающие способностью экспонировать фрагменты собственных белков, экспрессируются на поверхности большинства ядросодержащих клеток в уникальном для организма сочетании, хотя при зараженииклеток вирусами или при опухолевой трансформации экспрессия MHC-I может меняться. Представленные на клеточной поверхности молекулы MHC-Iраспознаются ингибирующими рецепторами NK-клеток. За счет этого присутствие MHC-I на клетке, с которой контактирует натуральный киллер, приводит к подавлению активации последнего и сдерживанию цитолитической реакции. Активирующими сигналами для NK-клеток нередко служат молекулы,чья поверхностная экспрессия начинается только во время клеточного стресса,инфицирования или опухолевой трансформации [112].NK-клетки персистируют в периферической крови менее 10 дней.
Однакоза этот период они проходят дифференцировку от стволовой гемопоэтическойклетки [393]. Репертуар активирующих и ингибирующих рецепторов, экспрессирующихся на каждой NK-клетке, формируется во время её созревания и дифференцировки достаточно стохастическим образом. Можно допустить, что NKклетки, которые не экспрессируют ингибирующие рецепторы, но экспонируютна поверхности активирующие рецепторы, могут реагировать с аутологичнымимолекулами MHC-I и будут проявлять аутореактивные свойства.
Однако в организме происходит процесс «обучения» NK-клеток, вследствие которого такиепотенциально опасные NK-клетки становятся (или остаются) гипореактивнымии не реагируют на «своё», но также остаются способными узнавать «не своё».Феномен этого явления заключается в том, что в отсутствие экспрессии на окружающих клетках MHC-I, даже при наличии активирующих рецепторов, уровень35цитолитической активности NK-клеток остается низким [205].
В свою очередь,контакт NK-клетки с мишенью, экспрессирующей молекулы HLA-I (HLA-C1, C2, -Bw4), приводит к развитию полноценного цитотоксического ответа. Этотпроцесс был обозначен также термином «лицензирование» [92, 230]. Таким образом, реакция NK-клеток в организме зависит от клеточного окружения. По-видимому, такая настройка позволяет им сохранять толерантность к нормальнымклеткам собственного организма и в тоже время эффективно реагировать на инфекцию либо опухолевую трансформацию [310]. Около 10-20% NK-клеток остаются «нелицензированными». Эти клетки теряют рецепторы, которые распознают собственные МНС и становятся функционально гипореактивными [356].Однако такие клетки могут активироваться под действием эндогенных цитокинов и приобретать свойства алло-реактивных после адоптивного переноса и гомеостатической пролиферации в условиях микроокружения реципиента.
Это явление имеет место после трансплантации донорских клеток или адоптивного переноса как HLA-совместимому реципиенту, так и не совместимому по МНС. Механизмы феномена «обучения» или «лицензирования» NK-клеток остаются доконца неизученными.1.4. Функции и роль NK-клеток в организмеМногочисленные данные свидетельствуют о важной роли NK-клеток вборьбе организма с инфекционными заболеваниями, такими как гепатит, HIV,лихорадка Эбола, цитомегаловирусная инфекция [290, 384]. NK-клетки способны элиминировать клетки, инфицированные микоплазмой, бактериями,грибами рода Candida albicans и другими патогенами [378].Другой очень важный аспект деятельности NK-клеток в организме связан сих противоопухолевой активностью [266, 267, 329].
При разнообразных типах онкологических заболеваний сниженное количество и активность NK-клеток можетслужить прогностическим критерием метастазирования, плохого ответа на лечение и снижением общей выживаемости онкологических больных. Низкая активность NK-клеток может быть также фактором риска в развитии злокачественныхновообразований [385]. Уменьшение количества или отсутствие NK-клеток, а36также снижение их функциональной активности часто связаны с острой и хронической вирусной инфекцией, аутоиммунными заболеваниями, иммунодефицитными и психическими расстройствами [384]. Резкое увеличение количества NKклеток, а также повышение их функциональной активности чаще всего связываютс лимфопролиферативным синдромом или с вирусными заболеваниями печени.Биологическая роль NK-клеток не ограничивается их борьбой с опухолевыми клетками или контролем инфекционного процесса.
Они осуществляютрегуляцию пролиферативной активности и дифференцировки гемопоэтических клеток, вовлечены в реакции отторжения трансплантата. NK-клеткинайдены в децидуальной оболочке матки, где они выполняют регуляторные итрофические функции по отношению к растущей плаценте. Полагают, чтоименно эти NK-клетки обеспечивают контроль роста трофобласта плода, непозволяя ему проникать чрезмерно далеко в тело матери. Также предполагается, что эти клетки элиминируют лимфоциты матери, которые оказались активированными в отношении плода [384].
NK-клетки координируют взаимодействие иммунной и нейроэндокринной системы за счет экспрессии на своейповерхности рецепторов к гормонам и адгезионных молекул, взаимодействующих с лигандами, характерными для нервной ткани [247].Таким образом, можно заключить, что NK-клетки прямо или косвенноучаствуют в согласовании и стабилизации различных функций организма, как внорме, так и при патологических процессах, особенно при опухолеобразовании.Дальнейшее изучение тонких механизмов регуляции функциональнойактивности NK-клеток поможет разобраться в процессах возникновения NKклеточной резистентности и аутоиммунных реакций, опосредованных натуральными киллерами, а также даст основу для разработки терапевтическихподходов, основанных на использовании свойств NK-клеток.Обучение NK-клеток зависит от наличия KIR, распознающих собственные молекулы HLA-лиганды. Уровень экспрессии KIR прямо коррелирует сфункциональной активностью против опухолевых клеток-мишеней [175].Существует 4 основные функции NK-клеток: 1) секреция хемокинов и37цитокинов, играющих важную роль в регуляции иммунного ответа; 2) контактный цитолиз, путем которого NK-клетки убивают чувствительные к лизисуклетки, реализуется с участием цитотоксических гранул; 3) убийство клеткимишени через запуск путей апоптоза при непосредственном контакте с рецепторами «смерти» на поверхности клеток-мишеней (Fas, TRAIL – TNF-relatedapoptosis inducing ligand и др.); 4) убийство мишени по средству антитело-зависимой клеточной цитотоксичности.
Блокировка любого из этих механизмовчасто приводит к снижению активности, опосредованной NK-клетками. Некоторые трансформированные клетки используют такие механизмы защиты, которые приводят к анергии NK-клеток [160, 267, 266].Цитотоксические гранулы представляют собой специализированные секреторные лизосомы сложного состава, важными компонентами которых являютсяпорообразующий белок перфорин и гранзимы, сериновые протеиназы, обладающие проапоптотическими свойствами. Одним из наиболее эффективных медиаторов грануло-опосредованной цитотоксичности является гранзим В, способныйнепосредственно активировать инициирующие и исполнительные каспазы, атакже разрушать некоторые цитоплазматические и ядерные белки [72].
Начальный этап грануло-опосредованной цитотоксичности включает образование иммунного синапса между NK-клеткой и ее мишенью, при этом цитотоксическиегранулы перемещаются по направлению к месту контакта, а их содержимое секретируется во внутреннее пространство иммунного синапса. Далее цитотоксические агенты проникают в атакуемую клетку и инициируют ее гибель.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
